4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成

冯瑾瑾, 朱 慧， 王慧东， 陈楚珺， 刘宝贵， 黄齐茂*

(1. 武汉工程大学 化工与制药学院，湖北 武汉 43007； 2. 武汉市普仁医院，湖北 武汉 430081)



·制药技术·

4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯的合成

冯瑾瑾1, 朱 慧2， 王慧东1， 陈楚珺1， 刘宝贵1， 黄齐茂1*

(1. 武汉工程大学 化工与制药学院，湖北 武汉 43007； 2. 武汉市普仁医院，湖北 武汉 430081)

以丙二酸二乙酯为原料，通过环合、霍夫曼反应、水解、酰化和还原等反应合成了医药中间体4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯，总收率9.16%，其结构经1H NMR和MS确证。

丙二酸二乙酯; 4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯; 霍夫曼反应; 药物合成

医药中间体一般都是高附加值[1]的精细化工产品，开发这一系列产品，是企业寻求新的经济增长点和主要出路，市场广阔、生命力持久[2-4]。在亚洲，有机医药中间体生产国中，我国也是最具有市场竞争力的国家之一，医药中间体约360个，出口220个，年产量约2.5万吨，每年出口约1.4万吨[5-6]。农药、医药及其中间体工业是精细化工领域的重要门类，制药工业的发展速度在所有工业中是比较突出的[7-10]。

4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁酯(9)是一种重要的医药中间体，是很多药物及辅助剂[11]的重要合成原料。用于酪氨酸激酶及一些蛋白激酶抑制剂等的制备。其衍生品可作为一种蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂[12]。酪氨酸激酶抑制剂阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已开发多种抗肿瘤药物。蛋白激酶抑制剂及其制备药物成分可治疗心力衰竭和癌症，尤其是JAK激酶抑制剂[13-14]，以及一些抗病毒药物和抗高血压药物等，阻断信号转导介导肿瘤细胞mRNA的表达，诱导肿瘤细胞凋亡。9的合成路线主要有两种。路线一：以1-苄基氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸为起始原料，在碱性条件下与氨乙酸乙酯加成，经钯催化还原，再回流关环，经三氟化硼乙醚和硼氢化钠进一步还原后与二碳酸二叔丁酯加成得9。该方法对设备要求高且总收率较低。路线二：以氯乙酸乙酯和乙二胺为起始原料，与乙醇钠加成环合得2-吡嗪酮，再与三乙胺和二碳酸二叔丁酯加成，经氢化钠催化与苄溴加成，在格式试剂和异丙醇钛作用下于-78 ℃回流，再和氯化铵反应，继而经钯碳还原得9。该方法总合成率较低，反应条件存在安全隐患。以上方法均存在以下缺点:(1)原料昂贵、成本高；(2)操作复杂，收率低；(3)条件苛刻，对设备要求高；(4)常规环境下，原料性质不稳定，合成路线存在安全隐患。

Scheme 1

本文针对以上问题设计了一种合成9的新方法[15-22]。以丙二酸二乙酯(1)为起始原料，经环合反应制得1,1-环丙烷二甲酸二乙酯(2)； 2经水解制得1,1-环丙烷二甲酸单乙酯(3); 3经霍夫曼反应重排得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸乙酯(4); 4水解得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷甲酸(5); 5经α-氨基乙酸乙酯酰化得1-叔丁氧羰基氨基-1-环丙烷羰基氨基乙酸乙酯(6); 6用乙二醇再次环合得5,8二酮-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷(7); 7经还原反应得4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷(8)； 8与二碳酸二叔丁酯经加成反应合成9，总收率9.16%，其结构经1H NMR和MS确证。

该合成方法具有工艺简单、原料廉价易得、反应条件温和并较易控制、成本低及产率高等优点。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Agilent 400MR型核磁共振仪[(CD3)2SO为溶剂，TMS为内标]；LTQXL型高效液相色谱-线性离子阱质谱联用仪。

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

(1) 2的合成

在三口瓶中依次加入1 28.82 g(0.18 mol), 1,2-二溴乙烷40.56 g(0.22 mol),碳酸钾62.10 g(0.45 mol),四丁基溴化铵0.17 g(5.27×10-4mol)和DMF 150 mL，搅拌下回流(80 ℃)反应15～16 h；于100 ℃反应2～3 h。冷却至室温，过滤，滤液蒸除溶剂得无色油状液体2 25.53 g，产率87.2%。

(2) 3的合成

在三口瓶中加入2 25.53 g(0.14 mol)和乙醇84 mL，搅拌下分批加入氢氧化钾7.84 g(0.14 mol，控制温度<30 ℃)，加毕，于室温反应过夜。旋蒸脱溶，加入适量水，用混合溶剂[A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1)]萃取，水相用浓盐酸调至pH 2，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，旋蒸脱溶得黄色油状液体3 20.17 g，产率93.0%。

(3) 4的合成

在三口瓶中依次加入3 20.17g(0.13 mol)，t-BuOH 145 mL, 叠氮磷酸二苯酯(DPPA)35.13 g(0.13 mol)和三乙醇胺16.76 g(0.17 mol)，搅拌下于室温反应2～4 h；回流反应3～4 h。旋蒸脱溶，用混合溶剂[V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(饱和Na2CO3溶液)=1 ∶1 ∶1]萃取，萃取液旋蒸脱溶得白色固体4 25.93 g，产率88.7%。

(4) 5的合成

在三口瓶中依次加入4 25.93 g(0.11 mol)， NaOH 9.05 g(0.22 mol)和乙醇48 mL，搅拌下于室温反应过夜。旋蒸脱溶，用乙醇洗涤，用浓盐酸调至pH 3(析出大量固体)，过滤，滤饼干燥得白色结晶5 19.57 g，产率86.0%；1H NMRδ: 0.951(s, 2H, CH2), 1.262(s, 2H, CH2), 1.374(s, 9H, CH3), 2.509(s, 1H, COOH), 3.376(s, 1H, NH)。

(5) 6的合成

将5 19.57 g(0.10 mol),α-氨基乙酸乙酯13.59 g(0.10 mol),N,N-二异丙基乙胺(DIEA) 31.40 g(0.25 mol)和六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)51.47 g(0.12 mol)混合，加入二氯甲烷250 mL，搅拌下于室温反应过夜。依次用1 mol·L-1盐酸(10 mL)和饱和Na2CO3水溶液(10 mL)洗涤，旋蒸脱溶，经硅胶柱层析(洗脱剂：A=10 ∶1)纯化得乳白色固体6 5.30 g，产率19.0%；1H NMRδ: 0.900(s, 2H, CH2), 1.171(s, 2H, CH2), 1.171(m, 3H, CH2CH3), 1.392(s, 9H, CH3), 2.519(s, 1H, CONH), 3.338(s, 1H, OCONH), 3.811(s, 2H, OOCNH), 4.109(s, 2H, NCH2CO)。

(6) 7的合成

在三口瓶中依次加入6 5.3 g(0.02 mol)和乙二醇34 mL，搅拌下于150 ℃反应过夜；回流反应至完全(TLC跟踪)。减压蒸除溶剂，加入乙醇5 mL，过滤，滤饼干燥得乳白色固体7 2.25 g，产率86.7%；1H NMRδ: 2.06(s, 2H, CH2), 2.00(s, 2H, CH2), 3.858(s, 2H, NCH2), 8.028(s, 1H, NHCO), 8.272(s, 1H, NHCO)； MSm/z: 140.28[M+]。

(7) 8的合成

N2保护下，在三口瓶将7 2.25 g(0.02 mol),三氟化硼乙醚11.4 g(0.10 mol)和硼氢化钠3.05 g(0.10 mol)混合，加入THF 85 mL，回流(66 ℃)反应过夜。控制温度为5 ℃，逐滴加入适量乙醇10 mL，蒸馏除去乙醇和THF，用二氯甲烷/乙醇(V/V=1/1)重结晶，过滤，滤饼干燥得棕色固体8 1.5 g，产率93.8%。

(8) 9的合成

在三口瓶中将8 1.5 g(0.01 mol)， (Boc)2O 5.84 g(0.02 mol)和NaOH 1.18 g(0.04 mol)混合，搅拌下缓慢滴加乙醇16 mL(<5 ℃)，滴毕，缓慢升至室温，反应过夜。过滤，滤液旋蒸脱溶后经硅胶柱层析(梯度洗脱剂：A=10 ∶1～3 ∶1)纯化得9 2.72 g，产率95.7%，总收率9.16%；1H NMR(CDCl3)δ: 0.564(s, 4H, CH2), 1.729(s, 9H, CH3), 2.883(s, 2H, CH2), 3.234(s, 2H, CH2), 3.382(s, 2H, CH2), 4.115(s, 1H, NH)； MSm/z: 212.46[M+]。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1) 2的合成

在2的合成中，温度决定反应速率，但是在较高温度下反应，实验过程中所放出的气体量较大而冲料；温度较低则反应进行不彻底而影响收率。在保证其他条件不变的情况下，改变回流温度分别为120 ℃， 140 ℃， 160 ℃和180 ℃，考察其对反应的影响，结果见表1。由表1可知，不同反应温度，收率相差较大。在120 ℃反应时，反应达不到此过程需要一定的活化能，原料转化率低，从而使环合反应进行程度不同。反应温度在180 ℃时，副产物增加。因此，确定最适宜的反应温度为160 ℃。

表1 反应温度对环合反应的影响

(2) 4的合成

在4的合成中，后处理中溶剂的选择对反应的收率影响较大。考察了不同萃取溶剂对4收率的影响，结果见表2。由表2可见，选择溶剂为PE ∶EA=1 ∶1(V∶V)的混合溶剂，可以成功提高反应的收率。后处理蒸馏除去叔丁醇，加入EA和饱和碳酸钠1∶1的混合溶液洗涤，分层很不明显。加入等量的PE，可迅速分出有机相。因此，后处理萃取溶剂应选择PE ∶EA=1 ∶1，可使收率显著提高。

表2 萃取溶剂对霍夫曼反应收率的影响

(3) 6的合成

BOP试剂常用在加成缩合反应中，与有机碱DIEA同用。选择合适的投料量，可以提高反应的收率。因此对BOP的投料量进行了对比，结果见表3。由表3可知，其他条件一定时，当随着BOP的投料量增加至1.2时，产物收率也慢慢提高。因此，n(6) ∶n(BOP)为1 ∶1.2时，比较适宜，收率较高(57.6%)。

表3 BOP用量对加成反应的影响

(4) 7的合成

在7的合成中，考察了反应时间的影响，结果见表4。由表4可知，当反应时间增加至10 h时收率最高(87%)，之后逐渐趋于平稳，且不再增加，因此反应10 h为宜。

表4 反应时间对环合反应的影响

(5) 8的合成

在8的合成中，考擦了NaOH和(BOC)2O的投料量对加成反应的影响，结果见表5。由表5可知，n(7)∶n(NaOH) ∶n[(BOC)2O]为1 ∶2 ∶2.2时，收率最高(92.6%)。

表5 NaOH和(BOC)2O的用量对反应的影响

以丙二酸二乙酯为原料，经8步反应合成了4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸，总收率9.16%。该合成路线避免使用常温下性质不稳定、价格昂贵、安全性差的原料，避免了苛刻的设备要求条件，具有成本低、操作简单等优点，具有较大的工业化应用前景。

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Synthesis 4,7-Two Aza Spiro[2.5]Octane-7-formic Acid Tert Butyl Ester

FENG Jin-jin1, ZHU Hui2, WANG Hui-dong1,CHEN Chu-jun1, LIU Bao-gui1, HUANG Qi-mao1*

(1. College of Chemical and Pharmaceutical, Wuhan Institute of Technology, Wuhan 430073, China;2. Wuhan Puren Hospital, Wuhan 430073, China)

4,7-Two[2.5] octane-7-tert butyl ester with the total yiled of 9.16% was syhthesized by cyclization reaction， Hoffman reaction， hydrolysis， acylation, etc, using the diethyl malonate as raw material. The structure was confirmed by1H NMR and MS.

diethylmalonate; 4,7-twoazaspiro[2.5]octane-7-formicacidtertbutylester; Hoffman reaction; drug synthesis

2016-04-28；

2016-09-05

冯瑾瑾(1988-)，女，汉族，湖北枣阳人，硕士研究生，主要从事药物中间体的合成研究。 E-mail: 2413630422@qq.com

黄齐茂，博士生导师， E-mail: huangqim@163.com

R914.5； O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.10.16113