降血脂药环丙贝特的合成

雷继中, 赵建强, 刘 斌, 周鸣强,*

(1. 四川大学 化学工程学院，四川 成都 610065； 2. 成都丽凯手性技术有限公司，四川 成都 610041；3. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041)



·制药技术·

降血脂药环丙贝特的合成

雷继中1,2, 赵建强3, 刘 斌2, 周鸣强2,3*

(1. 四川大学 化学工程学院，四川 成都 610065； 2. 成都丽凯手性技术有限公司，四川 成都 610041；3. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041)

报道了一种合成降血脂药物环丙贝特的新工艺。以对羟基苯甲醛为原料，经Witting反应、醚化、环化及水解共4步反应合成了环丙贝特，总收率69.4%，纯度99.7%，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)确证。

对羟基苯甲醛; 降血脂药; 环丙贝特; Witting反应; 药物合成

Chart 1

环丙贝特(4， Chart 1)，又名氯环丙妥明，化学名为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，是法国赛诺菲公司于1985年研发的一种降血脂药物。目前，合成4的方法报道相对较少，这些方法存在较大安全隐患、环境污染严重或反应原料昂贵等缺点。其中，最早的合成方法是意大利Villani研究小组[1]报道的，以苯乙烯为原料，经环丙烷化、Friedel-Crafts反应、Baeyer-Villiger氧化及水解制得对羟基-2,2-二氯环丙基苯，再与α-溴代异丁酸甲酯缩合，最后在碱性条件下水解得4，总收率35%～40%。该方法在Friedel-Crafts酰基化反应时涉及邻对位的选择性问题，且反应中要用到大量三氯化铝，严重污染环境。而在Baeyer-Villiger氧化重排时需要用到大量过氧酸，工业化存在较大的安全隐患。2008年，许佑君等[2]对该方法进行了改进，采用不同取代基的酰氯进行Friedel-Crafts酰基化反应，同时将Baeyer-Villiger重排时所需要的双氧水用过氧化脲代替，使反应更加温和可控。

Scheme 1

但该合成路线也存在选择性、安全隐患及反应步骤长等缺点。近年来，研究人员[3-5]相继对4的合成方法进行了研究，但工业化价值都不大。随着4市场需求量的增大以及绿色化学的发展，寻找一种全新的、简便的方法合成4显得尤为重要。

本文以对羟基苯甲醛为起始原料，经Witting反应[6-7]、醚化、环化及水解共4步反应合成了4(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；BioTOF Q型质谱仪；岛津LC-20AD型液相色谱仪。

所用试剂均为工业品。

1.2 合成

(1) 1的合成[8]

在三口瓶中加入三苯基甲基溴化膦35.7 g(100 mmol)和THF 100 mL，冷却至内温≤10 ℃，搅拌下分5批加入叔丁醇钾17.0 g(150 mmol)，控制反应温度≤25 ℃(反应液逐渐变黄)，于室温反应30 min；冷却至内温≤10 ℃，缓慢滴加对羟基苯甲醛5.1 g(50 mmol)的THF(50 mL)溶液，滴毕，于室温反应4 h(TLC监测)。加入饱和氯化铵溶液(200 mL)淬灭反应，减压蒸除THF，水相用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(100 mL)和饱和食盐水(100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物。加入乙醚50 mL，于室温搅拌1～2 h(析出大量三苯基氧膦)，过滤，滤饼用少量乙醚洗涤，合并滤液和洗液，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶5]纯化得1 5.0 g，收率83%。

(2) 2的合成

在反应瓶中加入1 5.0 g(41.6 mmol)和乙腈25 mL，冰浴冷却下加入碳酸铯16.6 g(51 mmol)，搅拌下缓慢滴入2-溴代异丁酸甲酯9.2 g(51 mmol)，滴毕，于室温反应过夜(TLC监测)。静置，过滤，滤饼用10 mL乙腈洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除乙腈，残余物加入乙酸乙酯50 mL，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色液体，经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶20)纯化得2 9.0 g，收率98%；1H NMRδ: 1.60(s, 6H), 3.75(s, 3H), 5.12～5.16(m, 1H), 5.58～5.64(m, 1H), 6.59～6.68(m, 1H), 6.77～6.81(m, 2H), 7.28～7.30 (m, 2H);13C NMRδ: 25.2, 52.3, 79.0, 112.2, 118.8, 127.0, 131.6, 135.9, 155.0, 174.6; HR-MS (ESI)m/z: Calcd for C13H16O3Na{[M+Na]+}243.099 2, found 243.099 0。

(3) 3的合成

将2 9.0 g (40.9 mmol)溶于氯仿(25 mL)中，搅拌下于0 ℃加入氢氧化钠1.6 g(40 mmol)和四丁基溴化铵0.3 g(0.93 mmol)，缓慢滴加冷的50%NaOH水溶液7 mL，于室温反应过夜(TLC监测)。分液，水相用二氯甲烷(2×20 mL)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶20)纯化得3 12.0 g，收率97%；1H NMRδ: 1.56(s, 6H), 1.70～1.76(m, 1H), 1.85～1.91(m, 1H), 2.76～2.82(m, 1H), 3.70(s, 3H), 6.76～6.79(m, 2H), 7.08(d,J=8.7 Hz, 2H);13C NMRδ: 25.1, 25.5, 34.5, 52.2, 60.7, 78.9, 118.5, 128.0, 129.4, 154.6, 174.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H17O3Cl2{[M+H]+}303.054 9, found 303.054 1。

(4) 4的合成

将3 12.0 g(39.6 mmol)溶于乙醇(25 mL)中，加入氢氧化钠1.9 g(47.5 mmol)水(9 mL)溶液，于室温反应30 min(TLC监测)。减压蒸除乙醇，加水100 mL，用乙酸乙酯(20 mL)洗涤，水相于0～10 ℃缓慢滴加浓盐酸调至pH 3～4，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用50 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得4粗品，用活性炭脱色，甲苯/正己烷重结晶得淡黄色固体4 10.0 g，收率88%，纯度99.7%(HPLC)；1H NMRδ: 1.47(s, 6H), 1.95～2.05(m, 2H), 2.93～2.99(m, 1H), 6.75(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.16(d,J=8.7 Hz, 2H), 13.05(br s, 1H);13C NMRδ: 24.8, 25.0, 25.1, 33.9, 62.0, 78.4, 117.9, 127.5, 129.7, 154.7, 175.0。

2 结果与讨论

在1的合成中，采用Witting反应，操作简单，后处理时先用乙醚析出大量三苯基氧膦，再经硅胶柱层析或减压蒸馏获得1，使得纯化较容易。

在2的合成中，由于该步反应产物单一，醚化产物2粗品可以不用纯化，直接用于下步反应。

在3的合成中，(1)由于该步反应缓和，但是一次性滴入过多氢氧化钠会剧烈反应且放出大量热，来不及与原料反应的氢氧化钠会导致酯基水解。因此氢氧化钠溶液须分批滴加，且一次不宜加入过多，每次加入后给予足够的反应时间。(2)由于高浓度的氢氧化钠溶液难配，所以加入一部分固体在体系里，以保证氢氧化钠的浓度大于50%，以促进反应的进行。如果氢氧化钠的浓度低于50%反应将无法进行。(3)由于该步反应产物单一，得到的环化产物3的粗品可以不用纯化，直接用于下步反应。

在4的合成中，反应结束后产品以钠盐形式存在，溶在水中。先用乙酸乙酯洗涤水相，可以除去一些有机杂质，提高产品的纯度。

3 结论

以对羟基苯甲醛为起始原料，经Witting反应、醚化、环化及水解共4步反应，以总收率69.4%制得环丙贝特。与现有工艺相比，该方法收率有了较大提高，且产品纯度高达99.7%(最大单杂<0.1%)。该路线具有合成步骤短、后处理简单、原料价廉易得、无工业化安全隐患及环境友好等优点，因此具有较好的工业化前景。

[1] Villani F, Nardi A, Salvi A,etal. Preparation of 2-[4-(2,2-dihalocyclopropyl)phenoxy]alkanoic acids and their esters via the Baeyer-Villiger reaction:WO 2 002 090 307[P].2002.

[2] 李景锋,吕久安,王赞平，等. 环丙贝特的合成[J].沈阳药科大学学报,2008,25(12):954-955.

[3] 李新涓子,汪迅,李勇刚,等. 一种环丙贝特的环保型制备方法:CN 201 210 372 500[P].2012.

[4] 汪迅,李新娟子,李勇刚,等. 一种降血脂药物环丙贝特的绿色合成方法:CN 201 310 236 251[P].2013.

[5] 贾春祥,陈文斌,黄锋,等. 环丙贝特的合成方法:CN 201 310 590 127[P].2013.

[6] 倪峰,董箐,吕霞,等. 利用Witting反应合成苯乙烯醚[J].合成化学,2010,18(6):731-734.

[7] 王世超,胡贵菊,田玉鹏,等. 4-[4′-(二乙基氨基)苯乙烯基]-N-(4″-乙氧基苯基)-N-(4-氨基苯基)苯胺的合成[J].合成化学,2014,22(5):651-653.

[8] Chen P Y, Wu Y H, Hsu M H,etal. Cerium ammonium nitrate-mediated the oxidative dimerization ofp-alkenylphenols:A new synthesis of substituted (±)-trans-dihydrobenzofurans[J].Tetrahedron,2013,69(2):653-657.

Synthesis of Hypolipidemic Ciprofibrate

LEI Ji-zhong1,2, ZHAO Jian-qiang2,3, LIU Bin2, ZHOU Ming-qiang2,3*

(1. School of Chemical Engineering, Sichuan University, Chengdu 610065, China;2. Chengdu Likai Chiral Tech. Co., Ltd., Chengdu 610041, China;3. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China)

A new approach for the synthesis of hypolipidemic ciprofibrate was reported. Ciprofibrate with an overall yield of 69.4% and purity up to 99.7% was obtainedviaWitting reaction, etherification, cyclization and hydrolysis using 4-hydroxybenzaldehyde as the starting material. The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and HR-MS(ESI).

4-hydroxybenzaldehyde; hypolipidemic; ciprofibrate; Witting reaction; drug synthesis

2015-12-21;

2016-07-27

中国科学院西部之光青年学者项目

雷继中(1972-)，男，汉族，四川成都人，工程硕士，高级工程师，主要从事合成药物的工业化工程技术研究。Tel. 028-88201859， E-mail： ljz03@sina.com

周鸣强，博士，助理研究员， 028-88201859, E-mail: screenfilm@foxmail.com

R914.5； O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.10.15409