影响伦理审查速度的因素分析

白 桦，孙 燕，宋亚京，关淑霞，王焕玲

(北京协和医院临床药理研究中心，北京 100032，baih@pumch.cn)



影响伦理审查速度的因素分析

白 桦，孙 燕，宋亚京，关淑霞，王焕玲

(北京协和医院临床药理研究中心，北京 100032，baih@pumch.cn)

目的 通过分析药物临床试验项目伦理审查各环节的耗时情况，探讨提高审查效率的可能途径。方法 以在我院药物临床试验伦理委员会审查并拿到批件的99个药物临床试验项目为研究对象，针对会议审查和快速审查项目，分别采集审查各个环节所需时间进行分析。结果 会议审查及快速审查项目的平均审查时间分别为43.7和40天，在一个月内完成审查的项目占40%，绝大多数项目在2个月内完成伦理审查；在伦理审查的各个环节中，从上会到拿到批件耗时最长，约占审查总时长的53.6%。预审环节平均消耗时间为2.1～2.3天；伦理审查过程中，申办方及研究者所用的时间明显多于伦理委员会消耗的时间，在会议审查及快速审查中，申办方及研究者与伦理委员会的耗时比分别为1.69及3.8。结论 在伦理审查的过程中，申办方、研究者及伦理委员会须各尽其责、加强沟通，以提高伦理审查效率。

伦理审查；临床试验；创新药研发；伦理委员会

随着国家对创新药研发的战略调整以及跨国药企对中国研发及应用市场的日益重视，近年来，越来越多的药物临床试验在中国大陆开展。同时，审批手续复杂，审批过程缓慢一直被国内外制药企业所诟病，加快创新药审评速度的呼声[1]，促使国家食品药品监督管理总局(CFDA)通过改进审批程序提高审批效率[2]。药物临床试验的另一个审批环节就是各个药物临床试验机构的伦理审批，是否正如国内外药企抱怨和很多业内人士认为的，伦理审批的缓慢成为了制约临床试验进度的瓶颈[3-4],在伦理审批的环节中是否还有可以改进以提高审批效率的环节？

为了解答上述问题，笔者回顾并分析了2014年1月1日至2015年4月1日在我院药物临床试验伦理委员会审查并拿到批件的99项药物临床试验项目。

1 材料、对象与方法

1.1项目

2014年1月1日至2015年4月1日，在本伦理委员会审查并拿到批件的药物临床试验项目共102项，其中一个项目，本伦理委员会的审查早于CFDA审查，故需要等待CFDA批件，另有两个项目审查期间申办方提出对方案进行重大修改，需重新审查。这三个项目因特殊原因延长了审查时间，从本研究中剔除，故本研究共回顾性分析了99项审查项目。

1.2 时间

根据我院的伦理审查流程(图1)，从伦理审查的原始文件中分别提取了项目材料递交立项的日期、预审期间两名主审委员分别完成审查意见日期、修改后再次递交日期及主审委员完成复审意见日期(需两次以上预审的项目)、同意上会日期、会议审查日期、修改内容递交日期、修改内容审查完成日期、伦理委员会批准日期等。根据收集到的日期信息，计算伦理审查各个环节的耗时情况。

图1 伦理审查流程及耗时分布

审查总耗时：从项目递交立项至颁发批件所需天数。

会议审查项目耗时包括三个部分：预审耗时(从项目立项至同意上会所需天数)、等待上会耗时(从同意上会至会议审查所需天数)、会议批准耗时(会议审查至伦理委员会批准所需天数)。

预审耗时：项目在预审阶段所需的时间主要为两位主审委员分别对项目进行审查的天数及申办方与研究者针对预审意见进行修改的天数。

会议批准耗时：会议审查后审查结果为同意的项目可直接获得批准件，会议批准耗时为0天。修改后同意的项目需等待申办方与研究者进行修改，期间少数项目还可能需经过多次修改，会议批准耗时为申办方与研究者针对会议审查意见进行修改的天数及伦理委员会对修改内容进行审查的天数。

快速审查项目耗时：从项目立项至获得批准所需天数，包括伦理委员会审查耗时(两位主审委员分别对项目进行审查的天数)，申办方修改耗时(申报方与研究者就审查意见进行修改所需天数)。

各方耗时比例：会议审查项目的耗时中，伦理委员会所需的时间为两位主审委员的初次预审、第二次以后的预审(如果需要)、等待上会及会议审查后对修改意见的审查所需时间的总和。申办方所需的时间为每次预审意见的修改与会议审查意见的修改所需时间的总和。快审项目的耗时中，伦理委员会所需的时间为两位主审委员的初次预审及第二次以后的预审(如果需要)，申办方所需的时间为每次预审意见的修改时间。

本研究中所用时间均根据自然日计算。

2 结果

2.1 项目一般情况

类别：化学药物76项，生物制品21项，中药/天然药物2项。期别：Ⅰ期试验24项，Ⅱ期13项，Ⅲ期55项，Ⅳ期7项。创新药：1.1类新药20项，国际多中心35项。审查方式：会议审查76项，快速审查23项。

2.2 审查时间

2.2.1 基本耗时情况。

在99个项目中，审查总时间最短2天，最长217天，平均43.7天，中位数为35天。在一个月内完成审查的项目占40%，80%项目在2个月内完成伦理审查，仅有6项历时超过3个月。

对于会议审查，上会后直至拿到批件所花费的时间最多，其次为预审，耗时分别占审查总耗时的53.6%和26.9%(表1)，而等待上会所需的时间最少，平均为8.7天(表2)。

表1 伦理审查耗时情况

表2 会议审查项目预审、等待上会、会议批准耗时分布

快速审查项目耗时最短2天，最长123天，平均40天拿到批件。

2.2.2 预审耗时。

我院实行两名委员先后预审的制度，两名委员用于审查的平均时间分别为2.3天和2.1天。伦理委员会在预审时耗时仅占审查总时间的1/10。

25个上会直接获得批准的项目中有16个修改过预审意见，平均的意见数为3.5条。

2.2.3 反复修改项目耗时情况。

在我们分析的99个项目中，在预审环节，经过两次以上修改的项目，平均预审时间为33.56天，而仅有一次或无修改的项目平均预审时间为8.28天。在会议审查的76个项目中，经过两次以上修改的项目，在预审、会议批准及审查总耗时均明显高于仅有一次或无修改的项目(表3)。

表3 反复修改对审查耗时的影响

所有项目包含会议审查及快速审查，快审无需会议审查，没有会议批准耗时*p<0.05,**p<0.01

2.2.4 时间比：伦理委员会 vs.申办方。

对于会议审查项目，伦理委员会耗时总和为1264天，申办方及研究者耗时总和为2140天，两者之间的比例为1∶1.69。对于快审项目，伦理委员会耗时总和为191天，申办方及研究者耗时总和为728天，这两者之间的比例为1∶3.8。综合两种审查方式，申办方在伦理审查过程中所消耗的时间约占审查总耗时的2/3。而对于会议审查项目，一半以上的时间用于会议批准耗时中，其中伦理委员会审查的时间只占14.4%；在预审耗时中，36.9%为伦理委员会所消耗(包括其中9个项目进行了2次或2次以上的预审)，其余63.1%的时间是申办方与研究者用于根据预审意见进行修改的时间。

3 讨论

目前，国内外均未有很好的量化指标用于伦理委员会质量的评估[5]，评价伦理委员会最常用的指标是审查效率，即伦理审查的速度[6]。本研究显示伦理审查总时间平均为43.7天，与国外的同类研究耗时相当[7]。伦理审查环节众多，涉及研究者、申办方及伦理委员会。我们发现在各个环节中，上会进行审查直至拿到批件所需时间最长，等待上会的时间最短。预审是会前审查环节，通过有效的预审可以提高审查效率。由于申办方需要大量时间就伦理委员会的审查意见进行方案和知情同意书的修改，因此，反复修改的项目耗时明显高于一次性修改合格或不需修改的项目，故而，反复修改也是伦理审查耗时比较多的一个重要原因。

本研究发现伦理审查速度缓慢并不单纯是伦理委员会的责任，在审查的多个环节中，申办方用时远远大于伦理委员会用时。在新药审批的众多环节中，申办方和研究者常常会认为伦理委员会审批速度缓慢制约药物临床试验的进度[8]。我们的研究结果提示，在伦理委员会审查的各个环节中，会议审查后至拿到批件所需的时间最长，超过伦理审查的其他环节耗时的总和。而在这一环节中，85.6%的时间并不是被伦理委员会消耗的，而是申办方及研究者根据审查意见进行修改所需的时间。总体而言，在伦理审查的总时间中，申办方及研究者所占比例是伦理委员会的1.69～3.8倍，说明提高审查效率不单纯是伦理委员会的职责，申办方和研究者也须采取措施。

减少反复修改将有助于提高伦理审查效率。在伦理审查的各个环节中，预审和上会后至拿到批件所消耗的时间最多，而在这两个主要的耗时环节中，都存在一些项目需要反复多次修改才能获得通过，从而大大增加了审查所需的时间。因此从这一环节入手进行改进有可能成倍地提高审查效率，减少项目的反复修改无疑可以使得伦理审查的程序更加省时、高效，但需要伦理审查的各参与方共同努力。

有效的预审，将通过会前修改的方式，最大限度地减少会后修改，从而缩短审查时间。既往的经验显示伦理审查时增加了预审的环节，并不会影响审查的效率反而是加快审查的途径之一[9]，我们的研究显示，每位主审委员审查所用的时间平均约为2天，伦理委员会在这个环节耗时仅占所有审查耗时的1/10。同时，通过预审，可以在等待上会的时间内根据主审委员的意见进行修改，大大提高上会的一次通过率，节省会议批准时间，说明有效的预审可以提高审查效率。

国内大多数有例行会议审查制度的伦理委员会，会议审查通常为每月一次[10]，我们的调查显示等待上会时间平均8.7天，最长为30天，表明在我院预审通过的项目都能安排在最近的一次会议上进行审查，不存在项目积压的问题。

基于本研究中发现的影响伦理审查速度的因素，目前可能帮助提高伦理审查效率的对策与方法也无疑涵盖伦理审查的不同阶段、涉及伦理委员会、研究者和申办方。首先，针对伦理委员会，在预审阶段参与预审工作的主审委员的审查经验非常重要，这需要伦理委员会不断加强自身建设，提高委员的审查能力。另外，伦理委员会应合理安排审查工作，特别是在预审阶段，两名主审委员如果能同时审查而不是先后审查，则可以进一步缩短预审阶段的审查时间，从而提高审查效率。

对于会议审查，伦理委员会应尽可能做到：①及时安排会议，不要出现项目积压。会后及时反馈审查意见。②利用好会上主要研究者答辩的环节，与主要研究者进行充分的沟通与交流，明确告知伦理委员会的疑问，仔细倾听研究者对这些疑问的回答，以期通过在会上有效的沟通杜绝不必要的修改意见。

为了减少反复修改，伦理委员会应该做到：①在给出书面意见时应该尽可能的详尽、清晰、一次性提出所有修改意见，多提出建设性的意见以利于申办方及研究者进行及时、准确的修改；②当审查意见多且复杂，或是主审委员对较多内容存在疑问时，不妨同研究者进行当面交流，完整、准确地将修改意见传达给研究者同时也能及时通过面谈解决一些疑问，避免书面的文件往来。

另一方面，研究者与申办方也应更为积极地配合伦理委员会的工作，应该做到：①及时查阅审查意见，②对审查意见充分理解后再做修改或说明，③研究者与申办方之间加强沟通，避免不必要的时间耽搁，④申办方在递交之前做好充分准备，不要因文件准备的不充分或文字上的低级错误无谓地增加审查次数。尽量减少人员流动性、强化经办人员的责任心、还应尽可能优化内部的办事流程，以减少在申办方内部的时间消耗。加强与研究者及伦理委员会的沟通，明确伦理委员会的要求，减少不必要的反复修改，⑤申办方需要以更积极的态度对待伦理委员会的意见，不能敷衍伦理委员会，当面对伦理委员会的审查意见时，应当慎重考虑，可以遵照意见修改的及时修改，不能修改的意见应说明理由。

综上所述，伦理审查的过程存在多个环节，伦理委员会、研究者和申办方在伦理审查的过程中各自承担着不同的职责，对伦理审查耗时有着不同的影响。因此，只有各方各尽其责、加强沟通，才能真正有效地提高伦理审查效率、促进创新药的研发，使新药尽早惠及广大患者。

[1] 高军，许方霄. 国内药品审评速度亟待加快[J].首都医药, 2014(7):31.

[2] 国家食品药品监督管理总局.关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号) [A/OL].(2015-11-11)[2016-02-16]. http://www.sfda.gov.cn.

[3] 梁伟雄.药物临床试验中不同伦理审查模式的比较[J].中国医学伦理学，2014, 27(3): 330-332.

[4] Silberman G ，Kahn KL. Burdens on Research Imposed by Institutional Review Boards: The State of the Evidence and Its Implications for Regulatory Reform [J].Milbank Q, 2011, 89(4): 599-627.

[5] Grady C. Do IRBs protect human research participants[J]. JAMA，2010, 304(10): 1122-1123.

[6] Mascette AM, Bernard GR,Dimichele D, et al. Are Central Institutional Review Boards the Solution The National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group's Report on Optimizing the IRB Process[J]. Acad Med， 2012, 87(12): 1710-1714.

[7] Govindarajan, R., J.W. Young, C.L. Harless, et al.Barriers to Clinical Trials Vary According to the Type of Trial and the Institution[J].Journal of Clinical Oncology , 2007, 25(12): 1633-1634.

[8] Whitney, S. N, Alcser, K, Schneider, C. E, et al. Principal investigator views of the IRB system[J]. International Journal of Medical Sciences, 2008, 5(2): 68-72.

[9] 李博，于晓松.医院药物临床试验伦理审查程序的研究与探索[C]//沈阳：中华医学会医学伦理学分会第十六届年会论文汇编，2011：72-75.

[10] 蔡昱，张金钟，陆于宏，等.天津市伦理委员会现状调查分析[J].医学与哲学，2013, 34(5A): 29-32.

〔修回日期 2016-02-20〕

〔编 辑 吉鹏程〕

Analysis of Factors Affecting the Speed of Ethic Review

BAIHua,SUNYan,SONGYajing,GUANShuxia,WANGHuanling

(ClinicalPharmacologyResearchCenter,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100032,China,E-mail:baih@pumch.cn)

Objective：To explore the possible methods to improve the efficiency of ethical review by analysis of the time consumptions about the drug clinical trials program in different sections of ethical review. Methods: Time consumption data in the review procession were collected from 99 trials that were approved by the Clinical Trial Ethical Review Committee of Peking Union Medical College Hospital (PUMCH). The review included both convened meeting and expedited review. Results: The average time of review for convened meeting and expedited review were 43.7 and 40 days, respectively. 40% of the reviews completed in 1 month, most reviews were done in 2 months. Among all the sections of review, the longest part which took 53.6% of the whole review time was from convened meeting until getting the approval. The average review time for the pre-reviews was 2.1 to 2.3 days. During the ethical review, sponsors and investigators consumed much longer time than ethics committee. For convened meeting and expedited review, the time consumed by sponsors was 1.69 and 3.8 times to the time consumed by ethic committee, respectively. Conclusion: During the ethical review, each one of sponsor, investigator and ethical committee should take its responsibility to enhance the communication and improve the efficiency of ethical review.

Ethical Review; Clinical Trials; Researchand Development of Innovative Drugs; Ethics Committee

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.03.30

R-052

A

1001-8565(2016)03-0465-04

2015-12-31〕