塞来昔布治疗结直肠息肉的研究

孙根林, 王建荣, 游善喜

(江苏省泰州市第四人民医院, 江苏 泰州, 225300)



塞来昔布治疗结直肠息肉的研究

孙根林, 王建荣, 游善喜

(江苏省泰州市第四人民医院, 江苏 泰州, 225300)

环氧合酶-2抑制剂; 塞来昔布; 结直肠息肉; 疗效

结直肠息肉与大肠癌的发生关系密切，特别是腺瘤和息肉均视为癌前病变。腺瘤性息肉、增生性息肉与炎性增生息肉在结肠镜下行高频电凝或电切治疗后存在复发和恶变可能，并且微小息肉镜下处理较为困难。作者在结直肠息肉结肠镜下高频电凝或电切治疗后予塞来昔布口服治疗，取得一定疗效，现报告如下。

1　资料与方法

收集2011年1月—2013年5月泰州市第四人民医院内科门诊病例175例，所有病例均发现结肠或直肠息肉。排除标准: ① 合并结直肠恶性肿瘤; ② 诊断为结直肠息肉病; ③ 未能完成全直结肠检查; ④ 肠道准备质量差，影响黏膜观察; ⑤ 多发息肉，数目未能详细记录。为防止塞来昔布副反应需排除: ① 年龄>70岁，血白细胞<4.0×109/L，血小板<100×109/L; ② 有消化性溃疡病史; ③ 有非甾体消炎药或阿司匹林过敏史; ④ 有严重心、肺、肝、肾及血液病史; ⑤ 妊娠或哺乳期妇女。将175病例随机分为对照组和实验组。2组年龄、性别、治疗前息肉病理类型、单发或多发、大小、分布比较见表1。

表1　2组患者一般资料比较

对照组只行结肠镜下电凝或电切治疗；实验组行结肠镜下高频电凝或电切治疗后，签知情同意书，每天服用塞来昔布(辉瑞制药有限公司)400 mg, 200 mg/次, 2次/d, 疗程12个月，疗程结束后再复查结肠镜以简易标尺和活检钳结合测量息肉最大直径、息肉数量和形态以及是否有新发息肉，并行活检病理学检查。若在12月内复查结肠镜发现息肉数目增多、息肉增大、有新的息肉出现或病理证实息肉恶变视为无效，不再继续服药观察。

疗效判断标准分为好转、稳定、无效。好转为息肉数目减少或息肉缩小，未发现新的息肉，病理证实息肉性质无变化；稳定为息肉数目及大小无变化，未发现新的息肉，病理证实息肉性质无变化；无效为息肉数目增多、息肉增大、出现新的息肉或病理证实息肉恶变。

2　结　果

2组炎性息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉疗效比较有显著差异(P<0.05), 见表2。结果显示塞来昔布在结直肠炎性息肉和腺瘤性息肉中均表现出一定疗效，而在增生性息肉中疗效无显著差异。

表2　2组炎性息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉疗效比较

与对照组比较，*P<0.05。

3　讨　论

结直肠息肉和腺瘤是公认的结直肠癌癌前期病变。环氧合酶-2通常表达在炎症反应、肿瘤和癌前病变组织中。非甾体抗炎药抑制COX-2酶的活性，降低癌变风险[1]。

增生性息肉传统上被认为是没有恶变的可能。然而，最近的研究[2]提出了一些会通过锯齿形或微卫星不稳定的途径发展成癌，这个途径有几个关键的不同经典腺瘤/腺癌通路，包括早期BRAF突变和CpG岛甲基化，故非甾体类抗炎药是否降低增生性息肉癌变风险尚有争议[3]。Kawasaki T等[4]研究显示，在增生性息肉中COX-2表达率为13%。COX-2在肿瘤进展中表达更加频繁，COX-2可能在肿瘤发生的锯齿状通路发挥作用不大，特别是在息肉形成的早期阶段。然而, COX-2可能在锯齿通路后期发挥作用。Szylberg等[5]对已有相关文献研究认为，由结直肠息肉或腺瘤发展为结直肠癌的过程为炎性过程，即细胞因子和COX-2表达变化，免疫组化检验显示COX-2不出现在正常黏膜和黏膜增生的息肉，但在腺瘤和腺癌COX-2表达增加，并且与年龄、性别、位置和发育不良不相关。

炎性息肉亦有恶变潜能，慢性肠道炎症是胃肠道癌变的首要致病因素，癌变是慢性炎症发展的结果。在炎症性肠病中，一些炎症反应基因的表达增加，如COX-2和一氧化氮酶-2[6]。慢性炎症引起的巨噬细胞等炎症细胞产生的生长因子和细胞因子的激活量增加以及活性氧和氮的物质，可能会导致DNA损伤[7]。结直肠腺瘤大部分演变为结直肠腺癌，即腺瘤-癌序列，临床试验和实验数据显示抑制环氧酶COX-2对结直肠腺癌有重要预防和治疗作用。尽管COX-2在正常肠上皮细胞的表达水平很低, COX-2表达在结直肠腺瘤中逐渐升高，在大肠腺癌中高达80～90%，表明COX-2在肿瘤发生中扮演关键角色。在结直肠腺瘤中COX-2的过度表达刺激PGE2水平的增加，促进大多数结直肠腺癌形成；但重要的是无选择性和COX-2选择性非甾体抗炎药可以导致腺瘤复原[8]。

息肉的生长取决于细胞增殖和凋亡比例, Steinbach等用设计的大鼠过度表达COX-2的肠上皮细胞进行研究显示均有抗凋亡蛋白Bcl-2的增加量和抗丁酸刺激细胞凋亡。不表达COX-2细胞未显示这些属性，即没有表型的改变，如过度表达COX-2可增强肠上皮细胞的致瘤潜能和细胞凋亡的抵抗[9], 显示抑制COX-2表达可以抑制息肉的增殖，促进凋亡，推测在高表达COX-2的结直肠和腺瘤中有所体现，故在炎性息肉、腺瘤性息肉中，塞来昔布对息肉的复发和再生有抑制作用。

[1]Edwards T L, Shrubsole M J, Cai Q, et al. A study of prostaglandin pathway genes and interactions with current non-steroidal anti-inflammatory drug use in colorectal adenoma[J]. Cancer prevention research, 2012, 5(6): 855-863.

[2]Fu Zhenming, Shrubsole M J, Smalley W E, et al. Lifestyle Factors and Their Combined Impact on the Risk of Colorectal Polyps[J]. American Journal of Epidemiology, 2012, 9(176): 765-776.

[3]Murff H J, Shrubsole M J, Chen Z, et al. Non-Steroidal Anti-inflammatory Drug Use and Risk of Adenomatous and Hyperplastic Polyps[J]. Cancer prevention research, 2011, 4(11): 1799-1807.

[4]Kawasaki T, Nosho K, Ohnishi M, et al. Cyclooxygenase-2 overexpression is common in serrated and non-serrated colorectal adenoma, but uncommon in hyperplastic polyp and sessile serrated polyp/adenoma[J]. BMC Cancer, 2008, 8(33): 1-8.

[5]Szylberg L, Janiczek M, Popiel A, et al. Large Bowel Genetic Background and InflammatoryProcesses in Carcinogenesis-Systematic Review[J]. Adv Clin Exp Med, 2015, 24(4): 555-561.

[6]Axelrad J E, Lichtiger S, Yajnik V. Inflammatory bowel disease and cancer: The role of inflammation, immunosuppression, and cancer treatment[J]. World Journal of Gastroenterology, 2016, 22(20): 4794-4801.

[7]Babbar N, Gerner E W. Targeting Polyamines and Inflammation for Cancer Prevention[J]. Recent Results Cancer Res, 2011, 188: 49-64.

[8]Al-Kharusi M R, Smartt H J, Greenhough A, et al. LGR5 promotes survival in human colorectal adenoma cells and is upregulated by PGE2: implications for targeting adenoma stem cells with NSAIDs[J]. Carcinogenesis, 2013, 34(5): 1150-1157.

[9]Steinbach G, LynchP M, Phillips R K, et al. The effect of celecoxib, acyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis[J]. N Engl J Med, 2000, 342: 1946-52.

[10]MacDonald T M, Mackenzie I S, Li Wei, et al. Methodology of a large prospective, randomised, open, blinded endpoint streamlined safety study of celecoxib versus traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: protocol of the standard care versus celecoxib outcome trial (SCOT) [J]. BMJ Open, 2013, 3(1): 1-8.

2015-11-16

R 574.6

A

1672-2353(2016)19-141-02DOI: 10.7619/jcmp.201619051