Rho激酶抑制剂在急性冠脉综合征介入治疗中的应用价值

李文华, 何国平, 李　勇

(江苏省常州市武进人民医院 心内科, 江苏 常州, 213000)



Rho激酶抑制剂在急性冠脉综合征介入治疗中的应用价值

李文华, 何国平, 李勇

(江苏省常州市武进人民医院 心内科, 江苏 常州, 213000)

目的应用SYNTAX评分，观察Rho激酶抑制剂法舒地尔对不同评分组的急性冠脉综合征患者介入术后左心功能、一年支架内再狭窄(ISR)和主要心脏不良事件(MACE)的影响。方法入选急性冠脉综合征患者238例，均经冠脉造影证实存在单支以上的病变，均拒绝行冠脉搭桥手术，按随机数字表法分为治疗组(法舒地尔,n=102)和对照组(n=136), 根据SYNTAX评分，每组再分为评分低值亚组(0～22分)、评分值中等亚组(23～32分)和评分值高亚组(≥33分)，正规冠心病二级预防治疗，并行冠脉造影和支架植入治疗，随访一年，对比观察2组以及2组的亚组间在术中慢血流或无复流、急性或亚急性支架血栓、左心功能、一年内支架内再狭窄率和MACE事件的差异。结果治疗组和对照组观察的各项指标无显著差异(P>0.05), 2组对应的评分低值组亚组间以及评分中等值亚组间观察的各项指标无显著差异(P>0.05); 与对照组的评分高值亚组相比，治疗组的评分高值亚组术中发生慢血流或无复流的比例、1年支架内再狭窄比例和MACE事件的发生率显著降低(P<0.05), 3个月的左心功能明显改善(P<0.05)。结论Rho激酶抑制剂可显著减少SYNTAX评分高值(≥33分)的ACS患者介入术中慢血流或无复流的发生，改善左心功能，并降低1年内支架内再狭窄率和MACE事件的发生率。

Rho激酶抑制剂; 瑞舒伐他汀; 急性冠脉综合征; SYNTAX评分; 支架内再狭窄; 支架内血栓

自从1985 年在雨虎属(aplysia)动物体内发现Rho基因以来，其编码Rho相关激酶(ROCK)成为目前研究的重点。相关研究[1-2]显示ROCK在动脉粥样硬化、心力衰竭以及心肌梗死等心血管疾病的发生及发展中起着重要的作用，因此它被看作是心血管疾病治疗的新靶标。Negoro等[3]发现Rho激酶特异性的抑制剂—法舒地尔可以抑制平滑肌细胞的迁移，从而减少内膜增生和动脉粥样硬化的发生。Shimokawa等[4]的研究显示Rho激酶抑制剂可以导致冠状动脉粥样斑块的退化。目前临床上常用的他汀类药物可以通过阻止Rho的膜靶点及随后的ROCK激活[5]，在减少动脉粥样硬化方面起了一定的作用。本研究通过观察Rho激酶抑制剂在急性冠脉综合征介入治疗患者中的应用，探讨其对术中慢血流或无复流、左心功能、1年支架内再狭窄和主要心血管不良事件的影响，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

参照2013年美国ACC/AHA急性冠脉综合征诊断标准，入选本院2013年03月—2014年12月急性冠脉综合征患者238例，男187例，女51例，平均年龄(62.23±10.18)岁，包括不稳定型心绞痛96例、急性ST段抬高的心肌梗死110例、非ST段抬高的心肌梗死32例，均经冠脉造影证实存在单支以上的病变，均拒绝行冠脉搭桥手术。按随机数字表法分为治疗组(法舒地尔，n=102)和对照组(n=136), 每组再根据造影结果行SYNTAX评分[6]，分为评分低值亚组(0～22分)、评分值中等亚组(23～32分)和评分值高亚组(≥33分)3个亚组，签订知情同意书。

1.2方法

所有入选患者均予以拜阿司匹林、波立维抗血小板治疗, 2组均给予中高强度的他汀治疗(瑞舒伐他汀20 mg, 1次/晚)，治疗组入院后在此基础上加用Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔60 mg, 加入生理盐水250 mL静滴, 1次/d, 疗程2周。

通过冠脉造影观察2组病变血管的支数、靶血管的狭窄程度，并行SYNTAX评分。观察术中有无慢血流或无复流、急性或亚急性支架内血栓形成和3个月左心功能等指标。随访1年，复查冠脉造影或冠脉CT, 对比2组术后1年内支架内再狭窄和MACE事件(再次血运重建、全因死亡率、非致死性心梗)的发生率。

1.3统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件包，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验；组间数值比较采用独立样本t检验。均采用双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2组患者的一般临床情况(年龄、性别、相关危险因素、术前血脂、肾功能、左心功能等指标)无显著差异，见表1。根据冠脉狭窄程度，所有入选病人均完成支架植入，术后予以二联抗血小板及调脂治疗，平均2～3个月门诊复诊1次，出院后第3个月行心脏彩超检查，1年后行冠脉造影或冠脉CT检查。治疗组和对照组行冠脉造影复查的比例分别为56.5%和53.4%。术前2组冠脉病变的支数、靶血管的狭窄程度、SYNTAX评分和术中发生慢血流或无复流比例无显著差异(P>0.05), 见表2。术后1年复查冠脉造影或冠脉CT, 2组支架内再狭窄和1年MACE事件发生率无显著差异(P>0.05), 见表3。

表1　2组患者一般临床资料比较[n(%)]

表2　2组冠脉病变特征的比较[n(%)]

表3　2组术后支架血栓形成和1年支架内再狭窄和MACE事件比较[n(%)]

治疗组和对照组的SYNTAX评分低值亚组间、中等值亚组间在一般临床情况和术中观察指标、术后随访观察指标均无显著差异(P>0.05)。治疗组和对照组的SYNTAX评分高值亚组间的一般临床情况无显著差异(P>0.05)；与对照组的SYNTAX评分高值亚组相比，治疗组的评分高值亚组术中发生慢血流或无复流的比例、1年支架内再狭窄比例和MACE事件的发生率显著降低(P<0.05)，3个月的左心功能显著改善(P<0.05), 但发生支架血栓的比例无显著差异(P>0.05)。见表4。

表4　SYNTAX评分高值亚组间临床预后情况比较

与治疗组评分高值组相比, *P<0.05。

3　讨　论

药物支架的诞生使得支架再狭窄率降至7%以下，但相关研究[7]显示其远期的再狭窄率与普通支架无异。如何降低支架的再狭窄率成为当前介入心脏病学和分子生物学研究的重点。支架内再狭窄(ISR)是一个复杂的病理生理过程，除支架对血管内皮的直接机械损伤外，其损伤诱导的血管内皮的平滑肌细胞分化、迁移以及增殖的细胞因子和生长因子的激活所致的炎症反应等因素综合作用，从而导致血管新生内膜形成而发生ISR[8-9]。

他汀作为临床广泛应用的降脂药物，其不仅仅具有降脂作用，而且具有多效性[10]。研究[11]显示他汀类的多效性是由于改变了RhoA/ROCK的信号途径。瑞舒伐他汀作为一种新的降脂药物，有许多独特的优点，如低亲脂性、高肝选择性、低代谢率以及细胞色素P450代谢的弱底物[12]。瑞舒伐他汀能抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，减少类异戊二烯中间产物的形成，抑制Rho激酶的异戊二烯化，阻止Rho的膜靶点并且随后激活ROCK，从而抑制ROCK的致粥样硬化作用，减少了ISR的发生。但单纯应用他汀类药物仍不能达到有效抑制内膜的增殖的目的。

研究[9]显示Rho激酶在血管平滑肌收缩、内皮功能及炎症过程中起了重要的作用，其通过上调IL-1β和IL-6等促炎症反应和促血栓形成因子，促进了血管损伤后内膜增殖和再狭窄的发生[13]。李文华等[14]研究发现，Rho激酶与ACS相关的炎症因子，可作为ACS中长期预后的独立预测因子。Matsumoto等[15]研究发现，在支架植入后的Rho激酶活性明显升高，应用Rho激酶抑制剂法舒地尔后能有效抑制支架术后猪冠状动脉的新生内膜，减少再狭窄的发生。Kanda等[16]通过药物抑制Rho激酶的活性后发现可以减少支架术后血管紧张素II所诱致的血管损伤，减少了支架内再狭窄。

法舒地尔作为一种蛋白酶抑制剂，可以直接抑制Rho激酶活性，和瑞舒伐他汀联合应用理论上可以更加有效地抑制ROCK的激活，减少支架内再狭窄的发生，但两者联用的临床疗效尚未见报道。本研究显示，2组随机分组后均给予中高强度的瑞舒伐他汀治疗(20 mg), 术前2组入选的患者的冠脉病变特点、靶血管的狭窄程度及SYNTAX评分无明显差异，具有可比性。经过1年的随访, 2组术后3个月左心功能、1年支架内再狭窄的比例和MACE事件的发生率无明显差异(P>0.05)。分析其原因可能与法舒地尔作为Rho激酶抑制剂，仅有静脉制剂，且疗程短(2周)，难以持续抑制Rho激酶活性，其住院期间和瑞舒伐他汀联合应用的优势被抵消。但通过对2组中的SYNTAX评分高值亚组的分析可以看出，治疗组的评分高值亚组在术中发生慢血流和无复流的比例明显低于对照组评分高值亚组(P<0.05)。SYNTAX评分高值组的患者冠脉粥样硬化斑块负荷和钙化程度相对较重，不稳定斑块以及累及的血管数相对较多，术中使用大球囊或高压球囊的概率较高，植入支架数较多，易导致粥样斑块碎片脱落，加上血小板、炎症细胞、纤维蛋白、内皮细胞黏附聚集形成微栓子导致微血管栓塞。另外心肌缺血导致的微血管的损失、痉挛以及心肌再灌注后产生的大量的氧自由基、细胞因子(肿瘤坏死因子、细胞黏附分子)、血管活性物质(内皮素、血小板衍生生长因子)等因素加剧了慢血流或无复流的发生[17]。与对照组评分高值亚组相比，治疗组评分高值亚组发生慢血流或无复流的比例较低，考虑可能与法舒地尔和瑞舒伐他汀联合应用后对斑块的稳定作用加强，可以有效地抑制各种炎症因子的激活等因素有关。

本研究发现，与对照组评分高值亚组相比，治疗组评分高值亚组3个月的左心功能明显改善，1年支架内再狭窄比例和MACE事件的发生率显著降低(P<0.05), 但上述差异在评分低值亚组间和评分中等值亚组间未发现，分析可能的原因: ① 评分高值组病变程度相对较重，病变类型相对复杂，支架植入数相对较多，部分病例未完全血运重建[18-19]。② 由于弥漫性病变较多，支架内再狭窄部位在支架边缘，即“边缘效应”，与支架植入时的血管内膜的损伤以及支架周围诱导的平滑肌细胞的增殖及迁移、炎症因子的激活等因素有关。③ 评分高值亚组心肌缺血程度相对较重，心功能相对较差[20-21]。④ 法舒地尔和瑞舒伐他汀有协同作用，联合应用后可以更强的抑制Rho激酶的活性，减轻了Rho激酶对平滑肌细胞的增殖及迁移、炎症因子的激活，达到有效抑制血管内膜的增殖作用，减少了冠脉粥样硬化斑块的形成，减轻了支架内的再狭窄程度，同时抑制了炎症因子对心肌的损害，改善了心肌的微循环，抑制了心室肌的重构，在一定程度上对心肌起到了保护作用，减少了心功能不全的发生和MACE事件的发生率。

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Application value of Rho-kinase inhibitor in acute coronary syndrome patients with percutaneous coronary intervention

LI Wenhua, HE Guoping, LI Yong

(DepartmentofCardiology,ChangzhouWujinPeople′sHospital,Changzhou,Jiangsu, 213000)

ObjectiveTo explore the clinical effects of Rho-kinase inhibitor on left heart function, in-stent restenosis (ISR) and major adverse cardiac events (MACE) of patients with ACS in PCI by adopting Syntax score. MethodsA total of 238 ACS patients with coronary angiography (CAG) and PCI were randomly divided into treatment group (fasudil,n=102) and control group (n=136). According to syntax score, each group was divided into low-score group, middle-score group and high-score group. The effective measures of the secondary prevention of coronary artery disease were taken in a year. The differences were analyzed with SPSS, including coronary slow flow or non-reflow phenomenon, ISR and MACE between the two groups and sub-groups. ResultsThere were no significant differences between the two groups in clinical indexes. Compared with the high-score contrast sub-group, the rate of coronary slow flow or non-reflow, ISR and MACE in the high-score treatment group were significantly lower. Left heart function improved significantly in high-score treatment sub-group (P<0.05). ConclusionRho-kinase inhibitor can reduce the rate of coronary slow flow or non-reflow, ISR and MACE in patients with ACS in high-score group, and improve the left heart function.

Rho-kinase inhibitor; rosuvastatin; acute coronary syndrome; syntax-score; in-stent restenosis; stent thrombosis

2016-01-18

江苏省常州市武进区科技发展(社会发展)(WS201320)

何国平, E-mail: guopinghe6@sina.com

R 541

A

1672-2353(2016)19-012-04DOI: 10.7619/jcmp.201619004