头孢哌酮/舒巴坦联合纤维支气管镜治疗老年多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的研究

谢志杰　张丽娟　宋国斌



头孢哌酮/舒巴坦联合纤维支气管镜治疗老年多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的研究

谢志杰张丽娟宋国斌

目的观察头孢哌酮/舒巴坦联合床旁纤维支气管镜吸痰及肺泡灌洗治疗对老年多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的疗效。方法收治的52例多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎患者随机分为试验组和对照组，每组26例。试验组给予头孢哌酮/舒巴坦抗感染联合床旁纤维支气管镜吸痰及肺泡灌洗治疗，对照组仅给予头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗，2组疗程均为14 d。结果试验组治疗总有效率为76.9%高于对照组的50.0%(P<0.05)；试验组细菌清除率为61.5%高于对照组30.8%，差异有统计学意义(P<0.05)。结论床旁纤维支气管镜治疗可提高头孢哌酮/舒巴坦对老年多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的临床疗效。

头孢哌酮/舒巴坦；纤维支气管镜；多重耐药；鲍曼不动杆菌；肺炎

近年来，随着抗菌药物的广泛应用，细菌对其耐药性日益严重。耐药细菌，尤其是革兰阴性杆菌的分离率及耐药率不断上升。老年患者由于各脏器功能衰退和机体免疫功能降低等原因，是耐药革兰阴性杆菌肺炎的高发人群。鲍曼不动杆菌属是一种糖不发酵、革兰阴性杆菌，近年来多重耐药(MDR-AB)、广泛耐药(XDR-AB)、甚至全耐药(PDR-AB)呈世界性流行[1]，同时也是我国医院获得性感染最为重要的病原菌之一。多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistant acinetobacter baumannii，MDR-AB)是指对包括：抗假单胞菌头孢菌素、舒巴坦或含舒巴坦的β-内酰胺类抗生素复合制剂(包括头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类抗菌药物上述五类抗菌药物中三类及以上抗菌药物耐药的菌株[2]。根据2014年CHINET细菌耐药性监测网数据显示，国内临床所收集的鲍曼不动杆菌菌株，对包括碳青霉烯类在内常用抗生素的耐药率高达50%以上，仅对少数抗菌药物(多黏菌素、替加环素和含舒巴坦的复合制剂)有较高的敏感性[3]。研究显示，舒巴坦对鲍曼不动杆菌具有天然的抗菌活性，美国霍普金斯大学抗生素用药指南规定，对于MDR-AB感染，舒巴坦的治疗剂量相当于6 g/d，而我国药典规定舒巴坦每日给药剂量最高不超过4 g，远低于国际推荐剂量，这就给临床治疗MDR-AB带来了诸多问题。纤维支气管镜临床应用方便、安全，反复吸痰及肺泡灌洗可稀释痰液，解除气道阻塞，有利于感染的控制及黏膜水肿的消退。我科在常规治疗的基础上联合支气管镜吸痰及肺泡灌洗治疗MDR-AB所致老年肺炎，效果报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2014年1月至2016年1月在我院住院治疗的MDR-AB肺部感染患者，均为医院获得性肺炎(HAP)，年龄≥65岁，性别不限。但排除恶性肿瘤、粒细胞减少或缺乏、正在接受大剂量激素冲击治疗或应用免疫抑制剂、严重心、肝、肾功能障碍。治疗初期患者允许使用其他类抗菌药物。该试验通过我院伦理委员会批准，所有入组患者均签署知情同意书。共有52例患者纳入本研究，其中老年病科28例，重症监护病房(ICU)20例，神经外科4例。52例患者40例在试验前有气管插管呼吸机辅助呼吸的治疗经历。患者随机分为头孢哌酮/舒巴坦联合纤维支气管镜治疗组(试验组，26例)和头孢哌酮/舒巴坦治疗组(对照组，26例)。其中试验组：男18例，女8例；平均年龄(77.4±7.3)岁；治疗前临床肺部感染评分(clinical pneumonia infection score，CPIS)为(7.50±1.27)分。对照组：男17例，女9例；平均年龄(76.5±7.1)岁；治疗前CPIS评分为(7.85±1.29)分。2组患者在性别比、年龄、CPIS方面差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2临床诊断标准诊断参照2005年由美国胸科协会(ATS)和美国感染性疾病协会(IDSA)联合发布的关于HAP的诊治指南[4]，患者均为入院48 h后在医院内发生的肺炎。符合医院HAP临床诊断标准：即肺部出现新的或进展性浸润阴影，并且至少符合以下3项临床表现中的2项(患者体温>38℃，气道出现脓性分泌物，血白细胞计数升高或者降低)。

1.3微生物学诊断标准细菌培养标本来自清洁口腔后患者深部咳痰取得或采用无菌吸痰管吸取患者气道内分泌物或纤维支气管镜吸引的下呼吸道分泌物标本。连续3 d培养均检出鲍曼不动杆菌(≥+++)，且药敏结果为多重耐药，但均对头孢哌酮/舒巴坦敏感。并且均符合患者正在接受或者曾接受抗菌药物治疗，病情虽然一度好转，目前又再次加重，而病情加重时间上与MDR-AB的出现相符合。

1.4治疗方法

1.4.1试验组:给予注射用头孢哌酮/舒巴坦(辉瑞制药有限公司，1.5 g/瓶，头孢哌酮∶舒巴坦=2∶1)3.0 g+0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，每6小时1次，治疗时间2周。联合床旁纤维支气管镜辅助治疗，术前禁食水4 h，持续吸氧，连接床旁多导联心电、呼吸、血压及氧饱和度监测，2%利多卡因5 ml常规局部麻醉后，插入纤维支气管镜(FB-16BS型，日本PENTAX 公司)。直视下吸出气管、支气管及所属各叶段支气管分泌物，结合患者的胸部影像学检查情况，进入患侧支气管及主要病变部位，经活检孔注入37℃灭菌0.9%氯化钠溶液，每次注入20 ml，并立即行负压吸引，可反复灌洗，直到看清叶段支气管开口为止，但所用0.9%氯化钠溶液总量≤60 ml，每周治疗2次，连续2周。

1.4.2对照组：给予注射用头孢哌酮/舒巴坦(辉瑞制药有限公司，1.5 g/瓶，头孢哌酮∶舒巴坦=2∶1)3.0 g+0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，每6小时1次。治疗时间2周。2组均予吸氧、祛痰、营养支持、维持水电解质及酸碱平衡等常规治疗，必要时机械通气治疗。

1.5观察指标包括临床症状、体征，治疗前及治疗14 d后的血常规、C-反应蛋白、降钙素原等，气道分泌物细菌培养及药物敏感性试验，肺部影像学检查以及治疗过程中有无药物、气管镜操作的不良反应。

1.6疗效判定[5]痊愈：临床症状、体征、实验室检查及病原微生物检查4项均恢复正常；显效：病情明显好转，但上述4项指标中有1项未恢复正常；进步：用药后病情有所好转，但不够明显，上述4项指标中1项以上未恢复正常；无效：用药72 h病情无改善或有所加重。有效=痊愈+显效。

1.7细菌学疗效按病原菌清除、未清除、替换进行判定。清除：治疗结束后未分离到致病菌；未清除：治疗结束后致病菌仍存在；替换：治疗结束后，原有致病菌被清除，但又分离到另一种新的病原菌，且患者无感染征象，不必给予抗菌治疗。细菌清除率=清除例数/总例数×100%。

2　结果

2.12组疗效比较试验组治疗总有效率为76.9%明显高于对照组的50.0%，差异有统计学意义(χ2=4.064，P<0.05)。见表1。

表1　2组疗效比较　n=26，例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.22组细菌学疗效比较试验组细菌清除率为61.5%高于对照组的30.8%，差异有统计学意义(χ2=4.952，P<0.05)。见表2。

表2　2组MDR-AB清除率比较　n=26，例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3纤维支气管镜治疗并发症的情况在纤支镜吸痰及肺泡灌洗的过程中，所有患者均有不同程度的呛咳，其中发生指氧饱和度一过性下降12例，窦性心动过速16例，暂停气管镜操作、并且加大吸氧浓度后均可继续完成操作。所有患者均未发生危及生命的严重并发症。

3　讨论

老年人由于多器官、多系统退行性变和生理功能减退，引起身体抵抗力下降，易合并感染，尤其医院获得性肺炎发生率高，一旦感染，又容易导致各种并发症，病死率也随之增高。老年肺炎的防治在国内以及全世界日益受到关注。老年患者下呼吸道感染同时具有病情进展迅速、临床治疗困难、容易并发多器官功能衰竭等特点，下呼吸道感染发生后大量黏稠分泌物坠积和阻塞气道，容易引起细支气管梗阻甚至肺不张，进而影响肺部有效气体交换，加重通气血流比值失调，造成体内低氧血症及二氧化碳潴留，最终并发呼吸衰竭[6]。因此老年下呼吸道感染必须给予综合治疗，在积极有效抗感染治疗的同时，还要尽早将呼吸道内的分泌物清除，确保呼吸道良好的通气性能[7]，纤维支气管镜可直视下清除气道内分泌物，迅速解除气道阻塞，改善通气及换气功能，有利于肺组织感染的控制。

目前，纤维支气管镜已广泛应用于临床，纤维支气管镜不单可以被用来诊断多种肺部疾病，同时也可以用于治疗肺不张、肺部感染性疾病、良恶性气道狭窄等疾病。对于肺部感染性疾病来说，经纤维支气管镜吸痰及肺泡灌洗可迅速清除呼吸道分泌物，解除气道梗阻。纤维支气管镜下操作可以在直视下进行吸痰处理，避免了普通吸痰管不能进入气道深部，清除痰液效率低下，且容易损伤气道黏膜的弊端[8]。此外，经纤维支气管镜吸取的气道分泌物或肺泡灌洗液受口咽部寄植菌污染影响几率小，细菌培养阳性率高，为抗生素的合理选择提供了更为准确的依据[9]。老年患者大多行动受限，床旁纤维气管镜的开展，能够有效的降低患者转运途中及操作过程中的风险，但在操作中仍须密切观察患者心电及氧饱和度变化，应保证指氧饱和度≥90%，避免严重低氧血症导致的严重心肌及脑等缺氧引起的并发症[10]。本研究中，尽管试验组中部分患者在纤支镜操作中出现一过性低氧血症、窦性心动过速、血压升高等情况，但经过暂停操作、加大给氧浓度后等处理后，均可继续完成操作。且无1例患者出现严重并发症。这表明，即使是对于老年患者，纤维支气管镜治疗也是安全的，与相关文献[11,12]报道一致。

近年来，鲍曼不动杆菌对临床常用抗菌药物的耐药率逐年升高。其感染常见于危重症患者，且患者病死率高。鲍曼不动杆菌院内感染最常见的感染部位是肺部，是医院获得性肺炎(HAP)、尤其是呼吸机相关肺炎(VAP)重要的致病菌。2014年CHINET监测数据显示不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦耐药率为37.7%、阿米卡星47.4%、米诺环素为49.7%，其他各类药物的耐药率均在50%以上，碳青霉烯类药物甚至高达60%以上[3]。鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药机制主要包括：药物作用靶位改变、产生各种β内酰胺酶、尤其是产超广谱β内酰胺酶、氨基糖苷类药物修饰酶、主动外排泵系统、核糖体保护、外膜孔蛋白缺失以及整合子介导的耐药基因积累等[13]。对于MDR-AB感染，推荐根据药物敏感试验选用头孢哌酮/舒巴坦等含舒巴坦制剂抗生素，并可联合其他类敏感药物[14]。目前国内较多采用以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素，或者头孢哌酮/舒巴坦+替加环素，临床有治疗成功的病例报道，但均缺乏大规模临床研究。考虑到米诺环素在国内尚无静脉注射制剂，故仅适用于胃肠功能大致正常患者，而鲍曼不动杆菌肺炎患者大多年龄偏大，合并基础疾病，且病情较重，胃肠功能差，口服或鼻饲米诺环素药物吸收率低下，药物在体内难以达到有效血药浓度。而替加环素目前在我国只批准用于治疗复杂性腹腔感染，而国内主要使用替加环素治疗MDR-AB所致的医院获得性肺炎，属超处方使用，而且该药物价格昂贵，尚未进入医保目录，在使用之前须与患者家属进行充分沟通，存在潜在的医疗风险。以上两种治疗方案可能并不适合于国内广大基层医疗单位。本研究通过前瞻性临床随机对照研究证实了头孢哌酮/舒巴坦联合床旁纤维支气管镜治疗老年多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的有效性和安全性，为临床治疗MDR-AB引起的医院获得性肺炎提供了参考。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.023

项目来源：河北省科技计划自筹经费项目(编号：152777168)

050011河北省石家庄市第一医院老年病四科

张丽娟，050011河北省石家庄市第一医院老年病四科；E-mail：zxyyzlj@163.com

R 563.1

A

1002-7386(2016)21-3281-03

2016-04-19)