非小细胞肺癌患者围术期血浆D-二聚体水平变化及临床意义

胡国栋　王亚勤　方良伟　王红英　胡海波



非小细胞肺癌患者围术期血浆D-二聚体水平变化及临床意义

胡国栋王亚勤方良伟王红英胡海波

目的探讨非小细胞肺癌患者围术期血浆D-二聚体水平变化及其与患者预后的关系，为改善患者预后提供参考依据。方法选择67例非小细胞肺癌患者作为病例组，并选取同时期门诊健康体检者50例作为对照组，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定对照组及病例组手术前后血浆D-二聚体水平，计算D-二聚体阳性表达率；随访2年，比较D-二聚体阳性和阴性患者的复发转移率及生存率。结果病例组术前、术后血浆D-二聚体水平显著高于对照组，术后血浆D-二聚体水平显著低于术前(P<0.05)； Ⅲ期+Ⅳ期患者术前血浆D-二聚体水平显著高于Ⅰ期+Ⅱ期患者(P<0.05)；病例组患者术前D-二聚体阳性表达率为49.25%显著高于术后的26.87%(P<0.05)；术前D-二聚体阳性患者术后复发或转移率为27.27%，2年生存率为45.45%，与术前D-二聚体阴性患者比较差异有统计学意义(P<0.05)；多因素Cox回归分析发现，TNM分期、术前D-二聚体阳性为影响非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。结论非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平明显升高，术后血浆D-二聚体水平显著降低，且与患者TNM分期、分化程度、复发转移及预后有密切关系。

非小细胞肺癌；D-二聚体；预后

肺癌是对人群身心健康和生命威胁最大的一种恶性肿瘤，病死率及发病率呈现出逐年上升的趋势，在男性肺癌患者中，其病死率及发病率均占所有恶性肿瘤的第一位。在肺癌中，约80%患者为非小细胞肺癌。对于非小细胞肺癌患者，手术切除仍然是重要治疗手段，不过部分患者在术后会出现复发，导致患者生存周期较短。D-二聚体为交联纤维蛋白在水解酶的作用下所产生的一种降解产物，可作为机体纤溶亢进与血液高凝状态的重要分子标志[1]。国外相关报道指出，D-二聚体与恶性肿瘤发生及发展均有一定关系[2]。国内研究亦显示，D-二聚体与肺癌、肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤病情变化及预后密切相关，随患者临床分期及恶性程度增加，血浆D-二聚体水平显著升高，且经过化疗、手术等治疗后，患者血浆D-二聚体水平显著降低[3]。本研究分析非小细胞肺癌患者围术期血浆D-二聚体水平变化及其与患者预后的关系，旨在为临床治疗提供参考依据。

1　资料与方法

1.1一般资料选择我院2012至2013年收治的67例非小细胞肺癌患者作为病例组，均符合非小细胞肺癌诊断标准，并经术后病理报告证实。67例患者中，男42例，女25例；年龄37～77岁，平均年龄(58±4)岁；根据美国癌症联合委员会制定的TNM分期分为：Ⅰ期7例，Ⅱ期18例，Ⅲ期31例，Ⅴ期11例；分化程度根据Gleason评分标准分为：低分化9例，中分化43例，高分化15例；病理类型：腺癌22例，鳞癌45例。50例门诊健康体检者作为对照组，其中男30例，女20例；年龄30～75岁，平均年龄(57±5)岁。本研究经医院伦理委员会研究同意，并与患者签署知情同意书。

1.2入选与排除标准

1.2.1入选标准：①均为初诊患者，入组前未行放化疗等治疗；②患者临床分期、病理分级等一般资料齐全；③预计生存期>3个月；④Kamofsky评分≥70分。

1.2.2排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤者；②伴有影响血浆D-二聚体水平的疾病；③入组前1个月内服用过影响血浆D-二聚体水平药物者；④围术期死亡者。

1.3方法非小细胞肺癌患者均给予常规肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术治疗，术后给予常规预防感染及对症处理。于手术前及术后第9天采集病例组患者静脉血5 ml，对照组于体检前抽取静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定2组对象血浆D-二聚体水平，通过美国BioTek公司生产的ELx800型酶标仪测定结果，严格按照试剂盒说明书进行操作，D-二聚体>0.3 mg/L为阳性，≤0.3 mg/L为阴性，D-二聚体免疫试剂盒购自北京博奥森生物技术有限公司。对患者进行2年随访，观察终点为非小细胞肺癌相关死亡事件。

1.4观察指标比较病例组术前及术后2周及对照组血浆D-二聚体水平；比较不同病理特征患者间术前血浆D-二聚体水平；观察病例组患者手术前后D-二聚体阳性表达率，并分析术前D-二聚体阳性与阴性患者的术后复发转移率及生存率。

2　结果

2.1病例组手术前后及对照组血浆D-二聚体水平比较病例组术前、术后血浆D-二聚体水平显著高于对照组，且术后血浆D-二聚体水平显著低于术前，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

　组别D⁃二聚体病例组(n=67)　术前1．740±0．680∗　术后0．790±0．310∗#对照组(n=50)0．210±0．020

注：与对照组比较，*P<0.05；与术前比较，#P<0.05

2.2病例组不同病理特征患者术前血浆D-二聚体水平比较Ⅲ期+Ⅳ期患者术前血浆D-二聚体水平显著高于Ⅰ期+Ⅱ期患者(P<0.05)，低分化患者术前血浆D-二聚体水平显著高于中分化、高分化患者(P<0.05)。不同年龄、性别、病理类型患者间术前血浆D-二聚体水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　病例组不同病理特征患者术前血浆D-二聚体水平比较　±s

2.3病例组患者手术前后D-二聚体阳性表达率比较病例组患者术前D-二聚体阳性表达率为49.25%(33/67)，术后D-二聚体阳性表达率为26.87%(18/67)，手术前后比较差异有统计学意义(χ2=7.123，P<0.05)。

2.4病例组术前D-二聚体阳性与阴性患者的术后复发转移率及生存率比较术后2年随访结束时发现11例出现复发或转移，其中术前D-二聚体阳性患者术后复发或转移率为27.27%(9/33)，显著高于术前D-二聚体阴性患者的5.88%(2/34)，差异有统计学意义(χ2=5.583，P<0.05)；术前D-二聚体阳性患者2年生存率为45.45%，低于术前阴性D-二聚体阴性患者的70.59%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3　病例组术前D-二聚体阳性与阴性患者术后1、2年生存率比较　例(%)

2.5非小细胞肺癌患者预后影响因素分析将患者年龄、性别、TNM分期、病理类型、分化程度、术前D-二聚体阳性纳入多因素Cox比例风险回归模型进行多因素Cox回归分析发现，TNM分期、术前D-二聚体阳性为影响非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4　非小细胞肺癌患者预后影响因素分析

3　讨论

D-二聚体为交联纤维蛋白经纤溶酶作用后的一种终末产物，是机体纤溶亢进与高凝状态的分子标志物，是目前临床中惟一直接反映体内纤溶酶与凝血酶生成的指标，血浆D-二聚体水平升高反映了机体继发性纤溶活性增强[4]。临床研究显示，健康人群中血浆D-二聚体水平极低，但在前列腺癌、直肠癌、肺癌、胃癌等恶性肿瘤患者中血浆D-二聚体水平显著升高[5]。徐春华等[6]研究显示，非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平显著高于肺部良性疾病患者和健康对照人群，且随TNM分期增加，患者血浆D-二聚体水平显著升高。本研究中，病例组术前、术后血浆D-二聚体水平显著高于对照组，且分析不同病理特征患者可以看出，Ⅲ期+Ⅳ期患者术前血浆D-二聚体水平显著高于Ⅰ期+Ⅱ期患者，而且低分化患者显著高于中分化及高分化患者，不过与病理类型、性别、年龄等无关。这与临床大多数研究结果[7,8]基本一致。研究表明，在非小细胞肺癌患者中，血浆D-二聚体水平显著升高，且升高程度与患者病情相关。主要原因可能为癌细胞能够释放多种促凝物质，使得凝血级联反应被激活，造成凝血酶大量产生，从而促进了纤维蛋白的形成，从而引起血浆D-二聚体水平显著升高[9,10]。

同时，本研究显示，术后2周时患者血浆D-二聚体水平及D-二聚体阳性表达率显著低于术前，与沈洪远等[11]研究结果相近，提示非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平变化可能与肿瘤负荷有一定关系。研究认为，经肺叶切除术等手术治疗后非小细胞肺癌患者病情有一定好转，使得出凝血机制紊乱得到不同程度纠正，减少了纤维蛋白等的产生，从而降低了血浆D-二聚体水平[12]。

相关研究均指出，在多种恶性肿瘤患者中普遍存在着凝血纤溶系统异常现象，而且凝血功能异常能够促进肿瘤的复发或者转移[13]。国外研究学者指出，凝血酶和纤维蛋白能够刺激正常内皮细胞和癌细胞表达血管内皮生长因子，使得新生血管大量形成，从而促进肿瘤生长与转移，影响了患者预后[14]。对本组非小细胞肺癌患者术后随访2年时发现11例出现复发或转移，其中术前D-二聚体阳性患者术后复发或转移率为27.27%，显著高于术前D-二聚体阴性患者的5.88%，且术前D-二聚体阳性患者2年生存率为45.45%，低于术前阴性D-二聚体阴性患者的70.59%，与郑秋青等[15]研究结果相近，提示血浆D-二聚体水平与患者转移复发及中期预后密切相关。同时，经多因素Cox回归分析发现，TNM分期、术前D-二聚体阳性为影响非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)，提示血浆D-二聚体可作为患者预后评估的重要指标。因此，对于术前D-二聚体为阳性患者，应给予针对性治疗，并进行系统术前检查，以减少转移漏诊的发生，从而最大程度改善患者预后。

综上所述，非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平明显升高，术后血浆D-二聚体水平显著降低，且与患者TNM分期、分化程度、复发转移及预后有密切关系，可作为评估患者病情程度及预后的重要指标。

1张西,方珏敏,陈依静,等.恶性肿瘤临终患者血浆D-二聚体动态检测回顾性分析.肿瘤防治研究,2014,41:350-352.

2Hunter LA,Krafft S,Stingo F,et al.High quality machine-robust image features: Identification in nonsmall cell lung cancer computed tomography images.Med Phys,2013,40:121916.

3张琪,钱东华,郑爽,等.基于Orem自理理论的护理措施对老年肺癌患者血清肿瘤标志物、血浆D-二聚体和纤维蛋白原水平的影响.中国老年学杂志,2013,33:5842-5843.4王仲,袁娟.D二聚体与肿瘤血栓形成.现代肿瘤医学,2014,22:713-715.

5蔡军,尹杰,张军,等.胃癌患者血浆D-二聚体检测的临床意义.临床和实验医学杂志,2014,13:894-896.

6徐春华,于力克,张宇.非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平及其临床意义.临床肿瘤学杂志,2012,17:1009-1011.

7曲洪澜.晚期非小细胞肺癌患者血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平与预后的相关性分析.重庆医学,2015,44:2665-2667.

8张平平,孙军伟,卢久琴,等.非小细胞肺癌患者的基线D-二聚体水平与预后的关系.中华肿瘤杂志,2013,35:747-750.

9Der SD,Sykes J,Pintilie M,et al.Validation of a histology-independent prognostic gene signature for early-stage,non-small-cell lung cancer including stage IA patients.J Thorac Oncol,2014,9:59-64.

10温志震,米登海,任维维,等.手恶性肿瘤继发血栓患者凝血功能指标的变化.中国老年学杂志,2015,35:5936-5937.

11沈洪远,王妍,黄红宇,等.非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平对预后评估的意义.临床检验杂志,2014,32:259-261.

12滕洪生,张志伟,杨洋.胸腔镜肺叶切除治疗非小细胞肺癌的近远期疗效及影响因素分析.重庆医学,2014,43:1764-1767.

13叶为德,邹丽芳,姚一芸,等.胃肠道恶性肿瘤患者凝血功能的研究.血栓与止血学,2015,21:222-224.

14Willam S,Spasenija S,Michael F,et al.Putative stem cell markers in non-small-cell lung cancer:a clinicopathologic characterization.J Thorac Oncol,2013,9:41-49.

15郑秋青,毛伟敏,谢发君.血浆D-二聚体水平与晚期非小细胞肺癌患者临床预后相关性研究.分子诊断与治疗杂志,2014,6:384-387.

The changes and clinical significance of plasma D-dimer levels in patients with non small cell lung cancer during perioperative period

HUGuodong,WANGYaqin,FANGLiangwei,etal.

DepartmentofCardio-ThoracicSurgery,TheSecondPeople’sHospitalofHuai’anCity,Jiangsu,Huai’an223002,China

ObjectiveTo investigate the changes of plasma D-dimer levels in patients with non small cell lung cancer (NSCLC) during perioperative period and their correlation with prognosis of patients in order to provide reference for improving the prognosis of patients.MethodsSixty-seven patients with NSCLC who were admitted and treated in our hospital from January 2012 to December 2013 were selected as case group,at the same time, 50 healthy subjects were served as control group. The plasma levels of D-dimer were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) before and after operation for both groups,moreover, the positive expression rate of D-dimer was calculated.These patients were followed-up for two years,and the recurrence rate,metastasis rate and survival rate in patients with positive D-dimer and patients with negative D-dimer were observed and compared.ResultsThe plasma levels of D-dimer before and after operation in case group were significantly higher than those in control group,moreover, the plasma levels of D-dimer before operation were significantly lower than those after operation (P<0.05). The plasma levels of D-dimer in patients at stage Ⅲ and Ⅳ were significantly higher than those of patients at stageⅠand Ⅱ (P<0.05). Before operation the positive expression rate of D-dimer in case group was 49.25%,which was significantly higher than that (26.87%) after operation (P<0.05). The postoperative recurrence or metastasis rate in patients with positive D-dimer before operation was 27.27%,and 2-year survival rate was 45.45%,there were significant differences between the patients with positive D-dimer and the patients with negative D-dimer (P<0.05). The multifactor Cox regression analysis showed that TNM staging and positive D-dimer before operation were independent risk factors of influencing prognosis of patients with NSCLC (P<0.05).ConclusionThe plasma levels of D-dimer are significantly increased in patients with NSCLC,however, which are obviously decreased after operation,moreover, which are closely correlated to TNM staging, degree of tumor cell differentiation, recurrence and metastasis, prognosis of patients.

non small cell lung cancer；D-dimer；prognosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.009

223002江苏省淮安市第二人民医院胸心外科

R 734.2

A

1002-7386(2016)21-3234-04

2016-03-03)