黄芩方联合蒙脱石散对含伊立替康方案化疗后腹泻的预防效果

刘冬艳　殷培培　白志超　王晶　文颖　刘瑾



黄芩方联合蒙脱石散对含伊立替康方案化疗后腹泻的预防效果

刘冬艳殷培培白志超王晶文颖刘瑾

目的探讨黄芩方联合蒙脱石散对含伊立替康方案化疗后腹泻的预防效果。方法选取2014年3月至2015年6月收治的住院治疗的100例接受含伊立替康方案化疗患者。100例患者随机分为蒙脱石散组和中西医联合组，每组50例。蒙脱石散组给予蒙脱石散，中西医联合组给予黄芩汤+蒙脱石散，观察化疗相关性腹泻发生率和分级；化疗相关性腹泻发生的时间、持续的时间；患者化疗其他并发症的发生率的差异。结果中西医联合组相比于蒙脱石散组化疗相关性腹泻发生率更低，分级程度更低，差异有统计学意义(P<0.05)；中西医联合组相比于蒙脱石散组化疗相关性腹泻发生的时间、持续的时间更短，差异有统计学意义(P<0.05)；2组化疗其他并发症的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论黄芩方联合蒙脱石散对含伊立替康方案化疗后腹泻的预防效果确切，可有效预防化疗相关性腹泻发生，减轻腹泻程度，延迟腹泻发生时间，缩短腹泻持续时间，值得推广应用。

黄芩方;蒙脱石散;伊立替康;化疗后腹泻;治疗结果

伊立替康是一种特异性周期药物，根据分类，属于细胞毒类抗癌药物中喜树碱类，也是一种强效DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，作用于腹泻S期，具有显著的疗效，同时对其他周期细胞也有抑制作用。DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂在临床上的作用是促使DNA拓扑异构酶Ⅰ丧失活性，导致DNA单链断裂，从而将DNA的复制过程阻断，抑制其增殖。伊立替康目前多用于经标准化疗方案治疗后发生转移复发和病情恶化的结肠直肠癌患者治疗中，而在胃癌、卵巢癌等癌症治疗中也有一定效果，但其也存在较大的缺陷，可产生迟发性腹泻，对药物治疗效果产生不良影响，不利于化疗方案的开展，也对患者生命安全造成新的威胁[1]。因而，为了确保伊立替康化疗方案的顺利进行，保证化疗效果，需加强对迟发性腹泻的预防。本研究对黄芩方联合蒙脱石散对含伊立替康方案化疗后腹泻的预防效果进行分析，疗效报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取中国人民解放军第252医院2014年3月至2015年6月收治的住院治疗的100例接受含伊立替康方案化疗患者。100例患者随机分为蒙脱石散组和中西医联合组，每组50例。中西医联合组：男29例，女21例；年龄37～78岁，平均年龄(59.26±6.21)岁。体重42～82 kg，平均(63.13±10.26)kg；其中，直肠癌28例，结肠癌22例；KPS评分63～89分，平均(72.13±10.14)分；所有患者UICC分期均为Ⅳ期。蒙脱石散组：男27例，女23例；年龄35～77岁，平均年龄(59.89±6.13)岁；体重42～83 kg，平均(63.78±10.31)kg；其中直肠癌28例，结肠癌22例；KPS评分63～88分，平均(72.46±10.24)分；所有患者UICC分期均为Ⅳ期。2组患者在年龄、KPS评分、体重和癌症、UICC分期的类型等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者对本次研究均知情且同意。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：①符合转移性大肠癌诊断标准，均经病理学检查确诊[2]，且KPS评分在60分以上；②均接受含伊立替康方案化疗治疗。

1.2.2排除标准：①不符合转移性大肠癌诊断标准者；②KPS评分在60分及以下者；③妊娠期或哺乳期女性；④存在功能性肠病、肠道感染性疾病、结肠造瘘术患者；⑤精神疾病者；⑥入组前1个月参加其他临床试验者。

1.3方法所有患者给予含伊立替康方案化疗，其中，伊立替康180 mg/m2静脉滴注1 d；亚叶酸钙400 mg/m2静脉滴注1 d；氟尿嘧啶400 mg/m2静脉滴注1 d、1 200 mg·m-2·d-1静脉滴注2 d,1个化疗周期为14 d，2个化疗周期为1个疗程。所有患者行含伊立替康方案化疗治疗过程中给予护肝、止吐和胃黏膜保护常规治疗，若每次化疗前腹泻未缓解，则可延迟化疗，必要时可中断治疗[3]。蒙脱石散组在化疗前 1 d 开始给予蒙脱石散[博福-益普生(天津)制药有限公司]，每次1包，3次/d。中西医联合组给予黄芩方+蒙脱石散。其中，蒙脱石散的用法和用量跟蒙脱石散组一致，黄芩方方剂组成：黄芩20 g；大枣30 g；桔梗15 g;麦门冬(去心)15 g,当归15 g,大枣30 g；黄芩20 g；甘草和白芍药各15 g，水煎煮后每天口服1剂，分3次温服[4]。2组均在化疗结束后停止用药。

1.4观察指标、评价标准(1)化疗相关性腹泻发生率和分级；(2)化疗相关性腹泻发生的时间、持续的时间；(3)患者化疗其他并发症的发生率的差异。化疗相关性腹泻分级标准：1级：与化疗前相比，大便次数增加少于4次/d，排出物量增加较少；2级：大便次数跟化疗前对比每天增加4～6次，排出物的量仅中度增加，但日常生活不受影响；3级：大便次数跟化疗前对比每天≥7次，出现大便失禁现象，需24 h进行静脉补液治疗，排出物的量重度增加，日常生活受影响；4级：出现血液动力学衰竭等症状，生命安全受威胁；5级：死亡[5]。

2　结果

2.12组患者化疗相关性腹泻发生率和分级比较中西医联合组比蒙脱石散组化疗相关性腹泻发生率更低，分级程度更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　2组患者化疗相关性腹泻发生率和分级比较　n=50,例(%)

2.22组患者化疗相关性腹泻发生时间、持续时间比较中西医联合组相比于蒙脱石散组化疗相关性腹泻发生的时间、持续的时间更短(P<0.05)。见表2。

2.32组患者化疗其他并发症发生率比较2组化疗其他并发症的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2　2组患者化疗相关性腹泻发生时间、持续时间比较　±s

表3　2组患者化疗其他并发症发生率比较　n=50,例(%)

3　讨论

根据抗癌药物分类，伊立替康为喜树碱类抗癌药物，是强效DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，主要用于转移性结肠直癌的临床治疗，同时在肺癌、胃癌及卵巢癌的治疗上也有很好的应用。但是药物会引起相关毒性-迟发性腹泻，直接影响癌症化疗方案的执行和实施，需给予高度重视。伊立替康拓扑异构酶抑制剂，可导致肠道结构和功能发生改变，引发肠道上皮细胞坏死、细胞凋亡等，也可导致隐窝发育不全或扩张，导致小肠损伤、形成伪膜、减少隐窝数量、促使绒毛萎缩等。伊立替康可导致肠道内表皮吸收绒毛脱落，使得吸收、分泌细胞数量失衡，导致肠壁炎性细胞渗透性明显增加，水电解质大量分泌，从而引发腹泻[6-8]。腹泻后因内环境发生变化，可导致大量混杂细菌繁衍，使得菌群失调，加重腹泻症状，给患者带来严重影响，不仅化疗方案无法维持，还有可能威胁生命安全。蒙脱石散作为肠黏膜保护剂和吸附剂，抑制消化道内病毒及其产生毒素作用显著，同时也有固定的覆盖消化道黏膜的能力，可通过与黏液糖蛋白相结合，避免攻击因子攻击屏障，起到良好的防御功能。但其单一用于预防伊立替康方案化疗所致腹泻效果并不理想[9-11]。

3.1迟发性腹泻的内涵及其发病机制在临床诊断中，伊立替康诱发的迟发性腹泻属于化疗相关腹泻和(CID)，药物使用24 h后患者出现的腹泻，可导致患者虚脱、脱水、电解质紊乱，以及血容量减少、休克，对患者生命安全构成严重威胁。患者发生迟发性腹泻的表现有以下方面：(1)日大便次数超过化疗前大便次数；(2)水样大便、稀便或软便；(3)频繁腹痛、腹部胀气或腹胀；(4)明显的胃部疼痛；(5)患者感到虚弱、浑身乏力。根据腹泻临床分级标准，分为0～5级。

近年来，在迟发性腹泻研究方面，研究方向主要集中于两方面，一个方面是代谢产物SN-38，一个方面是代谢产物UGT1A1[7]。在肝脏中，伊立替康转化为7-乙基-10-SN38，而其具有细胞毒效应。其中，SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛转换酶(UGT1A1)转化为无活性SN-38。而在肠道内，SN-38又被转化为β-葡萄糖苷酸酶，这些物质被肠道二次吸收后，会在肠道内不断积累。在肠道内，SN-38浓度不断增加，同时加上肠道内上皮接触时间延长，也是迟发性腹泻的关键诱发因素。在这种肠道环境内肠结构及功能均会发生改变，有利于不同种属细菌大量滋生和繁衍，使得菌群失调诱发腹泻。而NGT1A1为CPT-11活性产物的主要代谢酶，相关研究认为其所引发的不良反应也与迟发性腹泻有明显的相关性。

3.2中医对于迟发性腹泻的认知分析伊立替康所诱发的迟发性腹泻，在中医理论中属于“下利”范畴。在《内经》中，关于迟发性腹泻有了全面而详尽的叙述，比如“春伤于风，夏生飨泄”，是指腹泻的发生于季节、饮食起居存在着明显的相关性。而《景岳全书》记载，腹泻发生的原因根本在于脾胃问题，也就是病因在脾胃。同时，《医宗金鉴》指出，腹泻发生的原因在于湿盛。《医方集解》则指出：“久泻皆由肾命火衰，不能传责脾胃，故大补下焦元阳，使火盛土强，则能制水而不复妄行。”将腹泻的原因归结为泻伤元气，命门火衰，不能够温养脾土。根据上述分析，腹泻发生的原因在于本虚标实，以脾肾阳虚为主，湿邪偏盛为标。

而祖国医学认为，伊立替康方案化疗所致腹泻，应纳入“泄泻”、“下利”范畴[12,13]，在传统医书《内经》中对泄泻病机有详细论述，认为风、寒、湿、热均可导致泄泻的发生，且泄泻的发生跟饮食、起居、发病的季节相关。有研究认为，泄泻主病在于脾脏，以起居不时、饮食不节导致脾胃受伤，谷反为滞，精华无法输化而泄泻。也有研究认为泄泻以湿盛为标，以脾肾阳虚为本。《注解伤寒论》关于黄芪汤的论述详细，即“虚而不实者，苦以坚之，酸以收之，黄等，芍药之苦酸以坚敛肠胃之气;弱而不足者，甘以补之，甘草，大枣之甘以补固肠胃之弱。”黄芪汤清热止痢疗效显著，用于热性泄泻预防效果好[14]。在本方中，又加入了桔梗、麦门冬(去心) 、当归，以理气健脾。现代研究发现，黄芩汤提取物PHY906对修复CPT -11所致肠道上皮细胞损伤效果良好，且有利于炎性细胞浸润发生率的降低，证实黄芩汤有利于肠黏膜结构和功能的改善，从而有效预防伊立替康方案化疗后腹泻的发生[15-18]。

3.3迟发性腹泻的临床防治分析《伤寒论》认为，半夏泻心汤是预防迟发性腹泻的理想汤剂，“但满而不痛者，此为痞，柴胡不中与之，宜半夏泻心汤”，因此可用于迟发性腹泻的预防。根据日本的相关报道，给予晚期非小细胞肺癌患者应用半夏泻心汤，对于预防由于伊立替康所诱发的迟发性腹泻具有重要作用。研究纳入的43例患者，可评价患者40例，给予观察组20例患者半夏泻心汤，对照组则给不予半夏泻心汤，发现观察组患者半夏泻心汤腹泻发生率较低，并且发生腹泻的严重性较低。而在对照组，仅Ⅳ度腹泻便有6例。同时，药理实验还证实，半夏泻心汤能促进IL-15细胞因子表达，对于预防肠胃绒毛缩短及破坏有重要作用[1]。半夏泻心汤中的黄岑，抑制肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶的作用较为理想。另外，半夏泻心汤可提升前列腺素E2水平，增加结肠环氧合酶-2的浓度，对于降低腹泻发生率有重要的作用。

而生姜泻心汤，加强了化散水气，具有止泻的功能，且不会导致便秘。相关研究已经证实，生姜泻心汤预防由于伊立替康所致的迟发性腹泻有重要作用，并且能够有效保证肠黏膜结构完整性，降低肠黏膜损伤程度，对于降低迟发性腹泻的发生有重要作用和意义[2]。

在四君子汤的基础上，参苓白术散加白扁豆、桔梗、山药、莲子、砂仁等名贵中药熬制而成，在脾虚湿盛泄泻的治疗上，参苓白术散属于常用方剂。通过动物模型来分析探讨参苓白术散预防含伊立替康化疗方案所引发大鼠迟发性腹泻的疗效，显示中药低、中和高剂量预防腹泻的作用显著，并可大幅降低肠黏膜损伤，以及减少促炎性细胞因子IL-6、TNF释放。同时，参苓白术散也能通过调整机体免疫状态来达到预防迟发性腹泻的发生。

在黄芪汤疗效上，《注解伤寒论》有着明确而细致的记载，即：“虚而不实者，苦以坚之，酸以收之，黄苓，芍药之苦酸以坚敛肠胃之气；弱而不足者，甘以补之，甘草，大枣之甘以补固肠胃之弱。”由此可知，黄苓汤具有清热止痢之功效，用于迟发性腹泻预防可收显著疗效。有研究发现，给予44例结直肠患者含伊立替康方案化疗后腹泻预防，显示观察组黄苓汤联合FOLFIRI方案，而对照组单纯给予FOLFIRI方案预防，观察组患者腹泻发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P>0.05)[17]。

吴琼等[19]在小鼠试验研究显示，黄芩汤服用后，小鼠空肠、回肠、盲肠和结肠损伤严重程度明显低于非黄芩汤治疗组，说明黄芩汤可减轻肠黏膜绒毛损伤，通过实验研究证实黄等汤通过降低肠黏膜损伤程度、增加肠组织NO含量和减少PCNA表达，从而对CPT-11所致迟发性腹泻具有预防作用。

本研究中，蒙脱石散组给予蒙脱石散；中西医联合组给予黄芩方+蒙脱石散。结果显示，中西医联合组相比于蒙脱石散组化疗相关性腹泻发生率更低，分级程度更低，化疗相关性腹泻发生的时间、持续的时间更短，且2组化疗其他并发症的发生率相似。可见，黄芩方+蒙脱石散联合使用，不仅能够增强局部肠道黏膜功能，而且也能够提高消化系统的调节功能。因此，中西药结合治疗可收标本兼治之效果，疗效优于单一用药。

任延毅等[20]研究发现，结直肠癌44例患者，均给予含伊立替康方案化疗，探讨其预防腹泻的临床效果，给予试验组FOLFIRI方案，并于化疗前给予黄芩汤，蒙脱石散组给予FOFIRI方案+空白对照，2组化疗后发生腹泻率差异有统计学意义(P<0.05)。研究结果跟我们的研究有相似性，其研究以空白作为对照，而我们的研究以蒙脱石散单独用药作为对照，结果均显示黄芩方治疗者对预防腹泻的发生效果更好，证实了黄芩方预防伊立替康方案化疗相关性腹泻的肯定效果。

伊立替康在临床上是治疗癌症的一线药物，在临床上已经得到了普遍应用，但是如何防治含伊立替康方案化疗后腹泻成为临床研究的热点。近年来，关于迟发性腹泻预防的研究越来越多，成果也越来越多。在迟发性腹泻的预防上，中医典籍有较多的记载，但是均没有明确患者基因型，无法明确迟发性腹泻中医证型与UGT1A1是否有明确的相关性。由此可知，根据患者基因型科学合理确定中医证型，为中医辩证施治提供循证医学证据，则是未来研究的基本方向。

综上所述，黄芩方联合蒙脱石散对含伊立替康方案化疗后腹泻的预防效果确切，两者可共同发挥协同增效作用，强化预防效果，可有效预防化疗相关性腹泻发生，减轻腹泻程度，延迟腹泻发生时间，缩短腹泻持续时间，值得推广应用。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.022

071000河北省保定市，中国人民解放军第252医院肿瘤科(刘冬艳、殷培培、白志超),超声科(王晶、文颖)；河北大学附属医院(刘瑾)

刘瑾，071000河北省保定市，河北大学附属医院；E-mail：550121777@qq.com

R 442.2

A

1002-7386(2016)21-3277-04

2016-03-25)