L型钙离子通道 1C基因多态性与氨氯地平降压疗效相关性分析

党立群，何庆荣，朱飞飞，李素梅，伏冬梅

（黑龙江省大庆市龙南医院，黑龙江大庆163453）

L型钙离子通道 1C基因多态性与氨氯地平降压疗效相关性分析

党立群，何庆荣，朱飞飞，李素梅，伏冬梅

（黑龙江省大庆市龙南医院，黑龙江大庆163453）

目的探讨L型钙离子通道 1C基因（CACNA1C）多态性与氨氯地平降压疗效的相关性，为指导临床合理用药提供理论依据。方法选取医院2014年1月至2015年1月收治的原发性高血压患者92例，经过2周洗脱期后均给予苯磺酸氨氯地平片2.5 mg/d的降压方案，疗程为4周。4周后根据血压下降幅度将患者分为氨氯地平高效组［收缩压下降幅度（ SBP） 20 mmHg］、中效组（10 mmHg SBP＜20 mmHg）和低效组（ SBP＜10 mmHg），记录3组患者性别、年龄、体重指数（BMI）等一般资料，并采用聚合酶链式反应（PCR）-直接测序法对患者CACNA1C基因rs2238032、rs2239128及rs1051375等位点进行分型，经单因素2检验和Logistic多因素回归方法分析影响氨氯地平降压疗效的因素。结果3组患者的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）的基线水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中高效组、中效组的SBP和DBP的基线水平均明显高于低效组（P＜0.05）；3组患者的BMI比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中高效组和中效组BMI明显低于低效组（P＜0.05）；rs2238032位点不同型别的降压幅度由高到低依次为TT型（突变型纯合子）、GT型（野生型杂合子）和GG型（野生型纯合子），两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。经Logistic多因素回归分析，患者BMI、血压基线水平和rs2238032基因型是影响氨氯地平降压疗效的相关因素。结论原发性高血压患者的BMI、血压基线水平及rs2238032基因型与氨氯地平疗效明显相关，临床应参考相关因素制订合理的用药方案。

高血压；氨氯地平；L型钙离子通道 1C基因；基因多态性

钙离子拮抗剂是临床常见的降压药物，可单独使用，也可联合其他药物使用。其中氨氯地平为第3代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，具有药效持续时间长、血压波动小、不良反应少等优势，同时也可治疗心绞痛，并抑制与高血压有关的心肌肥大，故受到广大高血压患者的青睐［1］。但研究发现，不同个体使用二氢吡啶类钙离子拮抗剂所产生的降压效果有一定差异，该差异被认为是遗传与环境共同作用的结果［2］。Johnson等［3］研究认为，基因多态性决定了个体间运载体、药物代谢酶及受体的差异，而L型钙离子通道α1C基因（CACNA1C）多态性可能是影响钙离子拮抗剂疗效的主要因素。目前，对CACNA1C多态性与氨氯地平疗效间关系尚无大量报道。为此，笔者探讨了CACNA1C等位点型别的差异对氨氯地平降压效果的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

纳入标准：确诊原发性高血压；门诊随访2次血压不低于160/100 mmHg，之前未接受正规治疗，或已接受正规治疗但降压效果不满意，门诊随访2次血压不低于140/90 mmHg；本研究经医学伦理委员会同意，患者对本次研究知情并签署同意书。

排除标准：继发性高血压；3个月内发生过心脑血管事件；既往有药物过敏史或存在用药禁忌证；合并不稳定型心绞痛、先天性心脏病、风湿性心内膜炎及心肌病；合并代谢性疾病、恶性肿瘤及重要器官功能不全；合并神经精神类疾病或依从性差，无法完成随访。

病例选择：选取我院2014年1月至2015年1月收治的原发性高血压患者92例，其中男51例，女41例；年龄45～72岁，平均（59.1±4.9）岁。

1.2方法

1.2.1治疗方法

用药前所有患者接受2周洗脱，而后给予苯磺酸氨氯地平片（上海沪源医药有限公司，批号为201308075，规格为每片2.5 mg）2.5 mg/d口服。2周后访视，若患者血压维持在正常范围内或高于正常范围但无身体不适则维持原剂量，继续随访；若血压高于正常范围且出现头晕、头痛等症状则停止随访，增加剂量或改为其他降压方案。

1.2.2一般指标测量及分组

洗脱期后计算患者体重指数（BMI），体重（kg）应于晨起空腹并排空膀胱，去外衣和鞋帽后测量，数值精确至0.1 kg；测量身高（m）时去鞋帽，数值精确至1 mm。按公式“BMI（kg/m2）=体重/身高2”计算［4］。用药前及治疗4周后10：00～12：00测量患者坐位右上臂血压，测量前排空膀胱，至少安静休息5 min，测量2次取平均值。根据治疗前后血压下降幅度将患者分为氨氯地平高效组［收缩压下降幅度（ΔSBP）≥20 mmHg］、中效组（10 mmHg≤ ΔSBP＜20 mmHg）和低效组（ΔSBP＜10 mmHg）。

1.2.3基因检测

取患者外周血10 mL，用DNA提取试剂盒（杭州沃森生物技术有限公司）提取基因组DNA，而后采用聚合酶链式反应（PCR）-直接测序法对患者CACNA1C基因rs2238032、rs2239128及rs1051375等位点进行分型，所需PCR引物由上海伯豪生物技术有限公司根据CACNA1C参考序列（NT_025519，NT_001860，NT_009860）合成［5］。

1.3统计学处理

2　结果

2.1患者一般资料

治疗2周访视时，5例患者血压高于正常范围且出现头晕、头痛等症状，余87例继续参与研究。4周后，根据治疗前后血压下降幅度分为高效组（39例），中效组（31例），低效组（17例）。3组患者的年龄和性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但3组患者的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）的基线水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中高效组、中效组的SBP和DBP的基线水平均明显高于低效组（P＜0.05）；3组患者的BMI比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中高效组和中效组的BMI明显低于低效组（P＜0.05）。详见表1。

表1　3组患者一般资料比较

2.2CACNA1C不同基因型携带者血压降幅比较

rs2239128和rs1051375位点不同型别患者降压幅度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；rs2238032位点不同型别的降压幅度差异有统计学意义（P＜0.05），ΔSBP和ΔDBP由高到低均依次为TT型（突变型纯合子）、GT型（野生型杂合子）和GG型（野生型纯合子），两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

2.3影响氨氯地平降压疗效的多因素分析

以年龄、性别、BMI、基线SBP、基线DBP和rs2238032（TT型）为自变量，以ΔSBP为因变量，行多因素Logistic回归分析。结果显示，BMI低、基线SBP和 DBP高、rs2238032（TT型）的高血压患者服用氨氯地平降压效果好。详见表3。

3　讨论

随着生活方式和饮食结构的不断改变，我国高血压病的发病率呈逐年递增趋势，20岁以上成年人患病率高达27.7%［6］。高血压患者中90%以上为原发性高血压，机制尚未阐明，目前认为是遗传和环境综合因素引起的、处于不断进展状态的心血管综合征，可造成血管和心脏功能和结构的改变［7-8］。治疗原发性高血压的方法主要为药物控制，目的是最大限度降低心血管事件的发生率［9］。以氨氯地平为代表的二氢吡啶类钙离子拮抗剂可与细胞膜电压依赖L型钙离子通道的α1亚基结合，减少Ca2+内流，具有扩张血管和负性肌力作用，减少末梢血管阻力，从而达到降压目的，具有药效持续时间长、血压波动小、不良反应少等优势［10-12］。氨氯地平可单独用药，但部分患者单独使用降压效果不佳，需与其他药物联用，表明其疗效在人群中具有一定差异性。

表2　CACNA1C不同基因型携带者血压下降幅度比较（±s，mmHg）

表2　CACNA1C不同基因型携带者血压下降幅度比较（±s，mmHg）

注：与GG型相比， P＜0.05；与GT型相比，#P＜0.05。

单核苷酸多态性基因型S B P D B P P t值t值P r s 2 2 3 9 1 2 8 0 . 1 3 4＞0 . 0 5 0 . 0 7 9＞0 . 0 5 r s 1 0 5 1 3 7 5 0 . 0 7 2＞0 . 0 5 0 . 0 4 5＞0 . 0 5 r s 2 2 3 8 0 3 2 C C（n = 2 0）C T（n = 4 5）T T（n = 2 2）A A（n = 2 1）A G（n = 4 7）G G（n = 1 9）T T（n = 2 0）G T（n = 4 6）G G（n = 2 1）测定值1 9 . 1 ± 6 . 8 1 9 . 4 ± 6 . 9 2 0 . 0 ± 7 . 1 1 9 . 6 ± 7 . 0 2 0 . 1 ± 7 . 1 1 9 . 8 ± 6 . 9 2 3 . 6 ± 5 . 8#2 0 . 1 ± 5 . 4 1 7 . 2 ± 4 . 6 4 . 9 8 7＜0 . 0 5测定值9 . 6 ± 3 . 1 9 . 4 ± 3 . 2 1 0 . 0 ± 3 . 6 1 0 . 1 ± 3 . 8 9 . 9 ± 3 . 7 9 . 5 ± 3 . 2 1 1 . 2 ± 3 . 1#9 . 3 ± 2 . 8 7 . 4 ± 1 . 9 5 . 3 6 5＜0 . 0 5

表3　影响氨氯地平降压疗效的Logistic多因素分析（n=87）

基因多态性决定了个体间运载体、药物代谢酶及受体的差异，研究发现，CACNA1C基因编码L型钙离子通道的α1亚基，故临床普遍认为CACNA1C基因的多态性是影响氨氯地平降压效果的主要因素［13-14］。但CACNA1C基因具有众多位点，哪个位点在影响钙离子通道α1亚基的结构和功能上起主要作用尚未明确。本研究中选取CACNA1C基因上rs2238032、rs2239128和rs1051375位点，联合性别、年龄、BMI等基线资料，探讨了影响氨氯地平疗效的因素。

本研究结果显示，3组患者SBP和DBP的基线水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中高效组、中效组的SBP和DBP的基线水平均明显高于低效组（P＜0.05）；3组患者的BMI比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中高效组和中效组BMI明显低于低效组（P＜0.05），与刘彤崴等［15］的研究结果一致；rs2239128及rs1051375位点不同型别患者降压幅度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），rs2238032位点不同型别的降压幅度由高到低依次为TT型、GT型和GG型，两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明G等位基因对氨氯地平存在低反应性。这与景林德等［16］的研究结果不完全一致，其认为CACNA1C的7个位点中，rs2238032、rs2239128、rs2239050及rs1051375均可对氨氯地平降压效果产生显著影响，这可能与病例纳入标准不同有关。经Logistic多因素回归分析，患者BMI、血压基线水平和rs2238032基因型是影响氨氯地平降压疗效的相关因素。但本研究存在两点不足：本研究中基于伦理道德，将治疗期间出现不良反应的患者剔除研究，一定程度上影响了对结果的分析；样本量较小，且因资金技术等问题未对CACNA1C所有位点进行分析，具有一定局限性。

综上所述，原发性高血压患者的BMI、血压基线水平及rs2238032基因型与氨氯地平疗效明显相关，临床应参考相关因素制订合理用药方案。同时，本研究还为单因素对氨氯地平降压疗效的交互作用提供了有力的依据。

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Correlation Analysis between the Polymorphism of L Type Calcium Channel α1C Gene and Efficacy of Amlodipine on Hypertension

Dang Liqun，He Qingrong，Zhu Feifei，Li Sumei，Fu Dongmei
（Daqing Longnan Hospital，Daqing，Heilongjiang，China163453）

ObjectiveTo investigate the correlation between the polymorphism of L type calcium channel α1C gene（CACNA1C）and the efficacy of amlodipine on hypertension.Methods92 cases of hypertensive patients treated in the hospital from January 2014 to January 2015 were selected and given amlodipine（2.5 mg/d）for 4 weeks after 2-week washout period.They were divided into high efficiency group（ΔSBP≥20mmHg），medium efficiency group（10 mmHg≤ΔSBP＜20 mmHg）and low efficiency group（ΔSBP＜10 mmHg）.The general clinical features and polymorphism of CACNA1C gene（rs2238032，rs2239128 and rs1051375 allelic loci）were compared among 3 groups.ResultsThe baseline levels of SBP and DBP in high efficiency group and medium efficiency group were higher than those in low efficiency group（P＜0.05）.The BMI of high efficiency group and medium efficiency group were higher than that of low efficiency group（P＜0.05）.In different types of rs2238032 allelic loci，the degree of decreasing blood pressure was TT type，GT type and GG type from high to low order.According to Logistic analysis，the effect of amlodipine was related to BMI，baseline level of blood pressure and rs2238032 gene types.ConclusionThe effect of amlodipine was related to BMI，baseline level of blood pressure and rs2238032 gene types.

hypertension；amlodipine；L type calcium channel α1C gene；gene polymorphism

R969.3；R972+.4

A

1006-4931（2016）12-0032-04

党立群（1972-），女，大学本科，主治医师，研究方向为动态心电和动态血压监测，（电子信箱）504591246@qq.com。

（2016-01-06；

2016-02-13）