肝硬化合并食管静脉曲张破裂出血二级预防不同序贯疗法治疗效果分析

王　芳　陈明锴　肖　勇　刘仕倩　曾　西　吴楠楠　张　静　李　歆

(武汉大学人民医院消化内科消化内镜中心，湖北省消化疾病微创诊治医学临床研究中心，武汉 430060)



· 消化内镜新进展 ·

肝硬化合并食管静脉曲张破裂出血二级预防不同序贯疗法治疗效果分析

王芳陈明锴*肖勇刘仕倩曾西吴楠楠张静李歆

(武汉大学人民医院消化内科消化内镜中心，湖北省消化疾病微创诊治医学临床研究中心，武汉 430060)

目的 比较内镜下不同序贯治疗方法对肝硬化合并食管静脉曲张破裂出血(esophageal varices bleeding， EVB)二级预防的疗效。方法收集资料完整且明确诊断为肝硬化合并EVB(内镜下分级均为重度)且行内镜下治疗的62例患者，分为3组：套扎序贯套扎组22例，硬化剂序贯硬化剂组 10例，套扎序贯硬化剂组30例。以上病例随访1年以上，若1年内出现大出血、死亡为终点并进行回顾性分析。详细记录所有病例相关合并症、5天治疗失败率、6周病死率、1年再出血率、平均住院时间以及费用等。结果1)3组患者合并症例数比较，硬化剂序贯硬化剂组中食管狭窄及感染相对其他两组高，差异有统计学意义(P<0.05)。2)5天治疗失败率、6周病死率在3种序贯方式比较中差异无统计学意义(P>0.05)，但在1年再出血率中，套扎序贯硬化剂组效果佳，未出现再出血情况。其他两组(套扎序贯套扎组、硬化剂序贯硬化剂组)再出血较高。3)3组不同序贯疗法间住院天数差异均有统计学意义(P<0.05)。套扎序贯套扎组与硬化剂序贯硬化剂组的术中费用差异有统计学意义(P<0.05)。3组比较，套扎序贯硬化剂组住院时间相对较短，费用较低。结论内镜下序贯治疗是治疗EVB的重要方法，套扎序贯硬化剂模式的5天治疗失败率和6周病死率，与另外两种序贯治疗模式相当，但1年再出血率低、医疗资源节约上具有更大的优势。

肝硬化；食管静脉曲张；出血；序贯治疗

食管静脉曲张破裂出血(esophageal variceal bleeding, EVB)是肝硬化门脉高压症的最常见合并症，其起病急，病情凶险，病死率高，止血后易复发再出血。首次静脉曲张破裂出血年病死率高达10%～30%[1]，即使出血停止后，1～2 年内再次出血发生率为60%～70%，病死率高达33%[2]。内镜下序贯治疗可有效控制曲张静脉破裂出血，并尽可能使静脉曲张消失或减轻以防再出血。治疗方法包括内镜下套扎术、内镜下硬化剂注射等，以上方法不同时期或者联合行序贯治疗，合并症少，疗效可靠。本研究通过对武汉大学人民医院消化内科2011年1月至2014年12月收治的肝硬化合并EVB行序贯治疗的患者进行回顾性研究，分析不同序贯疗法对EVB的治疗效果，以期探讨更为合理的食管静脉曲张内镜治疗方案。

1　资料与方法

1.1研究对象

入选对象为2011年1月至2014年12月因肝硬化合并食管静脉曲张破裂出血在本院住院行内镜下序贯治疗的患者。入选标准：1)所有病例均符合肝硬化的诊断标准；2)所有病例均通过胃镜检查明确合并有食管静脉曲张破裂出血,其中内镜分级具体可参照中华医学会消化内镜学分会食管胃静脉曲张(Gastroesophageal Varices, GOV)学组《消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案(2009年)》[3]；3)所有病例均行肝功能、血常规、肾功能、凝血功能等相关实验室检查，其中肝功能采用 Child-Pugh 分级来进行评估；4)所有患者均行肝脏彩超及门静脉CT血管造影(computed tomographic angiography, CTA) 检查；5)所有患者均随访1年及以上，患者首次出血后行套扎或硬化剂注射，间隔2周可行第2次套扎或硬化剂注射治疗，直至静脉曲张消失或基本消失，随访期间所有患者均未行肝移植手术；6)所有患者均排除肝癌及肝衰竭。7)所选病例在行序贯治疗过程中均未行抗病毒治疗。

1.2研究方法

将62例患者分为3组，套扎序贯套扎组(22例)、硬化剂序贯硬化剂组(10例)及套扎序贯硬化剂组(30例)。收集病例一般信息(包括性别、年龄、病因)、肌酐值、尿素氮并计算Child-pugh分级、内镜治疗方法及疗程、相关严重合并症、5天治疗失败率(通过以上治疗方式5天内再出血视为治疗失败)、6周病死率(如消化道出血、异位栓塞、感染等导致)、1年再出血率及平均住院时间和住院费用。

套扎序贯套扎组：选用COOK6连发套扎器从齿状线及以上4～6 cm 范围选择静脉曲张程度严重、红色出血特征的静脉自齿状线向口侧螺旋套扎，每条静脉套扎3～5 环，每次套扎间隔为2周，根据病情需要套扎1～3次，直至曲张静脉消失或明显缩小。

硬化剂序贯硬化剂组：使用富士Fujinon590WR型胃镜和23G 注射针，硬化剂采用聚桂醇注射液[曾用名：1%(质量分数)乙氧硬化醇，10 mL/支，陕西天宇制药有限公司生产]。每条静脉注射1个点，每点注射约3～10 mL，至曲张静脉变白，每次注射后间隔4 周后再次注射，根据病情注射3～4 次，直至曲张静脉消失或明显缩小。

套扎序贯硬化剂组：首次选用套扎治疗1次，其具体治疗方法同套扎序贯套扎组，2周后对曲张静脉行套扎加硬化剂注射治疗，其治疗方法同以上两组。必要时根据病情重复上述治疗方法。

1.3统计学方法

所有数据使用SPSS 22.0进行统计学处理。正态分布的计量资料采用均数±标准差(X±S)表示，采用两组独立样本t检验。组间比较使用单因素方差分析法及LSD方法，非正态分布的计量资料采用秩和检验；计数资料采用频数和百分数表示，组间比较采用χ2检验。等级资料采用频数和百分数表示，组间比较采用秩和检验。非等级计数资料采用χ2检验，频数T<1用Fisher确切概率法；以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料

62例患者中，男性46例，女性16例，男女比例为2.9:1。年龄最小为28岁，最大为77岁，平均年龄(53.65±10.21)岁，其中20～35岁1例(1.62%)，36～50岁26例(41.94%)，51～65岁28例(45.16%)，66～80岁7例(11.29%)。3种治疗方式中患者的年龄分布差异均无统计学意义，详见表1。

3组患者术前Child-Pugh、肌酐值、尿素氮差异无统计学意义(P>0.05)，对治疗的差异无影响，详见表1。

62例患者中，肝炎肝硬化者36例(58.07%)；酒精性肝硬化者8例(12.90%)；其他组18例(29.03%)，其中血吸虫性肝硬化者4例(6.45%)，自身免疫性肝病者6例(9.68%)，其他类型肝硬化者8例(12.90%)，3组患者的病因分布差异无统计学意义(P>0.05),详见表2。

表1　各组患者一般情况比较

EVL:endoscopic variceal ligation； EIS: endoscopic injection sclerotherapy.

表2　不同病因的患者在3组中的分布

EVL:endoscopic variceal ligation； EIS: endoscopic injection sclerotherapy.

2.23组序贯治疗的相关合并症及疗效指标情况

随访1年后，硬化剂序贯硬化剂组相对其他2组，合并症较多，差异有统计学意义(P<0.05)。3组的5天治疗失败率及6周病死率差异无统计学意义，但在1年出血率中，套扎序贯硬化剂组效果较好，未有再出血情况，其他两组再出血率较高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.33组患者平均住院天数和术中费用比较

以前3次住院天数取平均值计为平均住院天数，术中费用为术中所需套扎器及硬化剂费用。3组采用不同序贯疗法的患者住院天数的差异均有统计学意义(P<0.05)，套扎序贯套扎组与硬化剂序贯硬化剂组的术中费用比较，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

表3　62例EVB患者不同序贯治疗后情况

EVB：esophageal varices bleeding; EVL:endoscopic variceal ligation； EIS: endoscopic injection sclerotherapy.

表4　各组患者平均住院天数和术中费用比较

*P<0.05vsEVL sequential EVL,△P<0.05vsEIS sequential EIS.EVL:endoscopic variceal ligation； EIS: endoscopic injection sclerotherapy.

3　讨 论

食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices, GOV)破裂出血是临床常见的危急重症，为一种或多种病因导致的门静脉高压所致，临床上主要为各种原因引起的肝硬化。当前，食管胃静脉曲张的治疗有多版共识意见，如：2008年中华医学会的门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识(杭州)[4]和世界胃肠组织制定的食管静脉曲张临床指南、2010年欧洲肝病学会制定的门静脉高压和静脉曲张[5]和2015年门静脉高压BavenoVI共识[6]和2016年中华医学会肝病学分会肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[7]等。尽管如此，流行病学研究[8]结果仍提示，每年约有7%的肝硬化患者合并GOV，其中约有10%～20%的患者于1年后由较小的曲张静脉发展为较大的曲张静脉，2年内的出血率约为 20%～30%，且首次出血 1 周内的病死率高达 25%～50%。因此，怎样提高食管胃静脉曲张治疗的疗效仍是一个值得深究的问题。

众多共识[4-7]指出，内镜下治疗(包括食管静脉曲张套扎术、硬化剂注射及组织胶注射等)是食管静脉曲张破裂出血重要的治疗手段之一，可应用于食管胃静脉曲张的一级预防、急诊止血和二级预防，旨在控制急性静脉曲张出血，并尽可能使静脉曲张消失或减轻以防止其再出血。也有研究[9-11]指出，内镜下序贯治疗可以提高内镜下GOV出血的疗效。但是，在众多序贯治疗方式(包括套扎序贯套扎、硬化剂序贯硬化剂、套扎序贯硬化剂等)中，何种序贯治疗模式效果更佳仍存在分歧，因此，本研究针对此进行探讨分析。

本研究结果显示，62例患者中，男性多于女性。年龄最小为28岁，最大为77岁，平均年龄为(53.65±10.21)岁，且以中老年为主。病因方面，62例患者中，肝炎肝硬化居多，其次为酒精性肝硬化。套扎序贯套扎、硬化剂序贯硬化剂、套扎序贯硬化剂3组病患中性别、年龄、病因分布差异无统计学意义。关于肝肾功能的储备，对各组的肌酣、尿素氨、Child-Pugh分级、年龄均进行了统计分析，差异均无统计学意义。笔者对本研究中的62例患者随访1年发现，食管狭窄在套扎序贯套扎组及硬化剂序贯硬化剂组较高，而在套扎序贯硬化剂组中未发生狭窄情况，3组结果差异有统计学意义(P<0.05)；感染在硬化剂序贯硬化剂及套扎序贯硬化剂组中较高，3组结果差异有统计学意义(P<0.05)；而在难治性腹水、异位栓塞、门静脉血栓中，3组差异无统计学意义。究其原因如下，内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation，EVL) 用橡皮圈结扎含有曲张静脉的食管黏膜，以物理方法阻断曲张静脉血流，随后在套扎处有静脉血栓形成、组织坏死并逐渐纤维化达到止血和减少再出血的目的。若在同一水平线进行多点套扎或反复套扎，出现狭窄的可能性增大。食管静脉曲张硬化剂注射治疗(endoscopic injection sclerotherapy， EIS) 以在曲张静脉内或曲张静脉旁的方式注射硬化剂，使曲张静脉内形成血栓、血管硬化以及周围纤维化，压迫和闭塞曲张静脉，达到止血和预防出血的目的。反复进行硬化治疗，若出现多处曲张血管周围静脉旁注射，出现狭窄可能增加。本研究结果也显示，EVL联合序贯EIS的方法，可能会更好避免相关合并症的发生。这与部分学者的研究[11]结果一致。

疗效评估的主要终点为治疗后5天治疗失败率、6周病死率及1年再出血率，3组结果提示均较低。5天治疗失败率、6周病死率在3种序贯方式比较中差异无统计学意义，但在1年再出血率中，套扎序贯硬化剂组效果佳，未出现再出血情况。而其他两组(套扎序贯套扎、硬化序贯硬化)再出血较高，究其原因，可能为：1)病例采集纳入时，一方面，排除了肝癌、门静脉血栓等患者，但各组病患的病程不一，静脉曲张轻重程度不一；另一方面，排除患者时导致研究队列的各组样本量分布不均，导致数据统计存在误差。2)各组患者依从性不同，若没有按照出院医嘱执行，长期食用粗糙、质硬食物，没有按时服用抑酸、保护胃黏膜药物，导致曲张静脉再次损伤，增加再次出血风险。此外，内镜设备改善、内镜技术推广完善、内镜操作医师水平提高以及操作方法改善也可能是原因之一。理论上，EVL治疗后序贯EIS具有较为明显的优势，EVL可发挥合并症少、安全性较高的优势，并在此基础上，EIS消除食管旁或交通静脉进而提高疗效，减少食管静脉曲张复发率和再出血率，与本研究的结果基本吻合。

在平均住院时间和住院费用方面，套扎序贯硬化剂的序贯方式通常有更短的住院时间，医疗费用更低。

综上所述，内镜下序贯治疗是当前GOV治疗的重要方法，套扎序贯硬化剂治疗方法5天治疗失败率和6周病死率低，与另外两种模式相当，但在1年再出血率、医疗资源的花费上具有更大的优势。但是，本研究仍存在很多局限，如纳入病例数较少，各组患者例数分布不均等，因此，仍需大量样本、双盲随机对照实验证实。

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编辑陈瑞芳

， E-mail：kaimingchen@163.com

Analysis of the effect of different sequential therapy on the treatment of esophageal varices bleeding for secondary prophylaxis

Wang Fang, Chen Mingkai*, Xiao Yong, Liu Shiqian, Zeng Xi, Wu Nannan, Zhang Jin, Li Xin

(DigestiveEndoscopyDepartment,DepartmentofGastroenterology,RenminHospitalofWuhanUniversity;ClinicalResearchCenterofMinimallyInvasiveDigestiveDiseaseDiagnosisandTreatment,Wuhan430060,China)

ObjectiveTo investigate the effect of different sequential therapy on the treatment of esophageal varices bleeding (EVB) in patients with liver cirrhosis on secondary prophylaxis. MethodsData of 62 cases with a clear diagnosis of cirrhosis complicated with EVB (endoscopic grading was severe) and undergone endoscopic treatment were collected, and the patients were randomly divided into three groups: ligation sequential for ligation group (22 cases), sclerotherapy sequential for sclerotherapy group (10 cases), ligation sequential for sclerosing agent group (30 cases). Different pathologic distribution in three different treatments was not significantly different (P> 0.05). More than 1 years of follow-up, and death within less than 1 year, rebleeding after operation and loss to follow-up were the end points of the operation in the retrospective analysis. Detailed records were made for all cases with related complications, 5 days of treatment failure rate, 6 weeks mortality, the rate of rebleeding of 1 year, the average days of stay in hospital and the cost of hospitalization. Results(1) The comparison of number of cases with complications between ligation sequential for ligation group, sclerotherapy sequential for sclerotherapy and ligation sequential for sclerosing group demonstrated that the number of esophageal stenosis and infection in sclerotherapy sequential for sclerotherapy was more than that of the other two groups, with a significant difference (P<0.05). (2) There was no significant difference (P> 0.05) among the three sequential ways in failure rate 5 days post-treatment and the mortality rate six weeks post-treatment. But the rate of rebleeding one year post-treatment, the effect of ligation sequential for sclerosing group was quite good, there was no rebleeding. While the the rebleeding rates were higher than the other two groups (ligation sequential for ligation group, sclerotherapy sequential for sclerotherapy group). (3) As to the average length of be hospitalization and the costs, the ligation sequential for sclerosing group had relatively short hospital stays and lower costs. ConclusionEndoscopic sequential treatment is an important method of treatment for EVB. The failure rate 5 days post-treatment and the mortality rate six weeks post-treatment of ligation sequential for sclerosing group were lower, compared to the other two sequential treatment modalities. But it has more advantages on the rate of rebleeding one year post-treatment and in medical resources and saving cost.

liver cirrhosis; esophageal varices; bleeding; sequential therapy

湖北省卫生和计划生育委员会西医类一般项目(WJ2015MB091)。This study was supported by Health and Family Planning Commission of Hubei Province, General Project of Western Medicine(WJ2015MB091).

时间：2016-10-1610∶58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1058.040.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.009]

R 571+.3

2016-07-20)