聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗慢性1b型丙型肝炎疗效观察

李小芬

（衡阳市第三人民医院肝病科，湖南421005）

·临床研究·

聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗慢性1b型丙型肝炎疗效观察

李小芬

（衡阳市第三人民医院肝病科，湖南421005）

目的观察聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-INF α-2a）联合利巴韦林治疗慢性1b型丙型肝炎的疗效及不良反应。方法将2013年5月至2015年9月收治的100例1b型丙型肝炎患者随机分成治疗组和对照组，各50例。治疗组患者给予PEG-INF α-2a每周180 μg联合利巴韦林15 mg/（kg·d）治疗，对照组患者予以普通干扰素α-2b（INF α-2b）600万U隔天1次联合利巴韦林15 mg/（kg·d）治疗。治疗48周后停药，随访24周。分别统计两组患者治疗结束时病毒学应答（ETVR）率、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率及随访24周时的持续病毒性应答（SVR）率、ALT复常率，进行分析比较，并观察两组治疗后的不良反应发生情况。结果治疗组患者治疗结束时ETVR率为86%，SVR率为57.5%，明显高于对照组（ETVR率为64%，SVR率为32.5%），差异均有统计学意义（P＜0.05）。停药时两组患者ALT复常率及随访24周时ALT复常率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论

PEG-INF α-2a联合利巴韦林治疗慢性1b型丙型肝炎的疗效优于普通INF α-2b联合利巴韦林，不良反应相当。

聚乙烯二醇类；干扰素类；利巴韦林；肝炎，丙型，慢性

据世界卫生组织统计，全球丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染率为2.8%，约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致的死亡病例数约为350 000例［1-3］。慢性丙型肝炎严重危害着国民健康。HCV基因易变异，目前可至少分为6个基因型及多个亚型，HCV 1b和HCV 2a基因型在我国较为常见，其中以HCV 1b型为主（56.8%）［4-5］。目前口服直接抗病毒药物还未在我国上市，现阶段HCV感染者接受抗病毒治疗的主要方案仍是聚乙二醇干扰素（PEG-INF）联合利巴韦林治疗，该方案可应用于治疗HCV所有基因型现症感染，同时用于治疗无治疗禁忌证的患者［3］。本研究旨在观察PEG-INF α-2a联合利巴韦林治疗慢性1b型丙型肝炎的疗效及不良反应，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年5月至2015年9月在本院门诊就诊及住院的慢性1b型丙型病毒性肝炎患者100例，均符合中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会丙型肝炎防治指南规定的慢性丙型肝炎诊断标准［6］：（1）血清抗-HCV阳性，HCV核心抗体阳性；（2）丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续异常或出现反复；（3）患者依从性好，愿意使用干扰素（INF）。排除标准：（1）合并其他病毒［乙型肝炎病毒（HBV）/丁型肝炎病毒（HDV）/人类免疫缺陷病毒（HIV）］感染者；（2）失代偿期肝硬化患者；（3）免疫系统疾病、严重精神性疾病、恶性肿瘤、甲状腺疾病等患者；（4）血红蛋白含量低下者：男小于130 g/L，女小于110 g/L；（5）治疗前6个月内使用过抗病毒、免疫调节药物或抑制剂、细胞毒性药物或接受激素治疗患者；（6）妊娠及哺乳期妇女。将丙型肝炎基因分型测定为HCV 1b型的100例慢性丙型肝炎患者随机分成治疗组和对照组，各50例。

1.2方法

1.2.1治疗方法治疗组患者给予PEG-INF α-2a（派罗欣，上海罗氏制药有限公司，批号：B1346，规格：每支180 μg）180 μg皮下注射，每周1次；利巴韦林（山东齐都药业有限公司，批号：ID1507064，规格：每片0.1g）15mg/（kg·d），分3次餐后口服。对照组患者予以普通INF α-2b（安达芬，安徽安科生物工程集团股份有限公司，批号：20141126，规格：每支600万U）600万U，皮下注射，隔天1次；利巴韦林15 mg/（kg·d），分3次餐后口服。治疗48周，随访至停药后24周。

1.2.2观察指标两组患者治疗第48周停药时、停药后24周时观察：（1）常规血生化指标，主要是反映肝功能的ALT水平；（2）血清病原学标记物（抗-HCV，化学发光法），HCV-RNA（荧光定量PCR法）。同时观察不良反应。

1.2.3疗效标准（1）ALT恢复正常。（2）治疗结束时HCV-RNA小于检测值下限，即治疗结束时病毒性应答（end of treatment virologic responde，ETVR），治疗结束随访24周时HCV-RNA小于检测值下限，即持续病毒性应答（sustained virologic response，SVR）。

1.3统计学处理应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前临床资料比较两组患者性别、年龄、病程、体质量，治疗前ALT、HCV-RNA比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2两组患者抗病毒治疗疗效比较两组停药时ALT复常率及停药后随访24周ALT复常率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗组ETVR、SVR均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1　两组治疗前临床资料比较

表2　两组患者抗病毒治疗疗效比较［n（%）］

2.3两组患者抗病毒治疗不良反应比较治疗组各不良反应发生率与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3　两组患者抗病毒治疗不良反应比较［n（%）］

3　讨论

丙型肝炎防治指南指出，只要HCV-RNA为阳性，即使ALT正常的患者也需予以积极抗病毒治疗，目前我国批准用于慢性丙型肝炎的治疗药物为PEG-IFN α-2a、普通INF和利巴韦林［6］。IFN抗病毒的作用机制可能是通过对细胞内多种多肽信号的转导引起细胞核内基因表达变化，产生抗病毒蛋白，降解病毒RNA，还可能通过抑制病毒蛋白合成，病毒酶活性降低达到抑制病毒的目的。利巴韦林是一种广谱抗DNA和RNA病毒的鸟嘌呤核苷类似物，口服吸收好。抗病毒机制可能包括通过直接抑制单磷酸次嘌呤核苷脱氢酶，抑制病毒信使RNAs的5′-端结构，抑制病毒依赖RNA多聚酶。国外有临床试验结果显示，PEG-IFN α联合利巴韦林治疗48周，停药后24周SVR（54%～56%）明显优于普通INF联合利巴韦林（44%～47%）［7］。王学祥［8］研究证实，PEGIFN α-2a对慢性丙型肝炎患者的疗效优于IFN α-1b，但长效干扰素在用药不良反应方面较普通干扰素稍重。刘元元等［9］也认为，长效PEG-IFN α-2a与利巴韦林联合应用是治疗慢性丙型肝炎非常有效的治疗方案，较普通INF能显著提高疗效。本研究结果显示，使用PEG-INF α-2a联合利巴韦林治疗的治疗组ETVR率为86%，SVR率为57.5%，而使用普通INF α-2b联合利巴韦林治疗的对照组ETVR率为64%，SVR率为32.5%，两组ETVR及SVR比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明PEGINF α-2a联合利巴韦林疗效显著。PEG-IFN α-2a抗病毒疗效优于普通INF，其原因可能与聚乙二醇（PEG）共价结合IFN α的药代动力学特征和其分子相关，PEGIFN α-2a分支状结构使INF抗原结构区不被暴露，使抗原性降低，减少了IFN抗体的产生［10］。近期有研究报道，将基线HCV-RNA水平大于4×105U/mL接受PEG-INF α-2a联合利巴韦林治疗2周后HCV-RNA阴转的基因1型丙型肝炎患者随机分为两组随访后发现，如在2周时获得病毒学应答，治疗36周的疗程与48周疗程的SVR相当［11］，提示在以后的研究中可观察不同基线HCVRNA对长效INF疗效的影响。INF不良反应明显，主要有感冒样症状、骨髓抑制、甲状腺功能异常、脱发；利巴韦林不良反应主要是疲乏、剂量依赖性贫血、胃肠道反应，本研究中两组患者均出现明显不良反应，但两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。因此，在治疗过程中应密切观察不良反应，定期检查肝功能、血常规、血糖、甲状腺激素等指标，及时处理调整，保证疗程顺利完成。

［1］Mohd Hanafiah K，Groeger J，Flaxman AD，et al.Global epidemiology of hepatitis C virus infection：new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence［J］.Hepatology，2013，57（4）：1333-1342.

［2］Lavanchy D.The global burden of hepatitis C［J］.Liver Int，2009，29 Suppl 1：74-81.

［3］WHO.ISBN：9789241548755 Guidelines for the screening，care and treatment of persons with hepatitis infection［S］.Geneva：WHO，2014.

［4］Simmonds P，Bukh J，Combet C，et al.Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes［J］.Hepatology，2005，42（4）：962-973.

［5］Rao H，Wei L，Lopez-Talavera JC，et al.Distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection［J］.J Gastroenterol Hepatol，2014，29（3）：545-553.

［6］中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南［J］.中华传染病杂志，2004，22（2）：131-136.

［7］European Association for Study of Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：management of hepatitis C virus infection［J］.J Hepatol，2014，60（2）：392-420.

［8］王学祥.长效干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝临床观察［J］.医药论坛杂志，2011，32（5）：49-50.

［9］刘元元，朴荣利，叶春艳，等.聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎效果评价［J］.吉林大学学报：医学版，2010，36（3）：563-567.

［10］Sharara AI.Diagnosis and management of chronic hepatitis C［J］.J Med Liban，1999，47（6）：339-342.

［11］丁岗强，康谊，尚佳，等.聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗获极快速病毒学应答的初治基因1型慢性丙型肝炎患者疗效观察［J］.实用肝脏病杂志，2014，17（5）：507-510.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.09.030

B

1009-5519（2016）09-1366-03

（2016-02-19）