罗格列酮对初诊为2型糖尿病患者血清SPARC的影响*

黄丹，魏晓，李志勇，瞿文娟，王成潘，陈燕梅，陈德智

（重庆医科大学附属永川医院内分泌科，重庆402160）

罗格列酮对初诊为2型糖尿病患者血清SPARC的影响*

黄丹，魏晓，李志勇△，瞿文娟，王成潘，陈燕梅，陈德智

（重庆医科大学附属永川医院内分泌科，重庆402160）

目的探讨罗格列酮对初诊为2型糖尿病（T2DM）患者血清富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）水平的影响。方法纳入2013年3月1日至2014年2月28日在该院初诊为T2DM患者78例，随机分为罗格列酮治疗组（40例）和运动饮食控制组（38例），另同期选取53例年龄匹配的健康体检者作为健康对照组。罗格列酮治疗组患者给予罗格列酮钠4 mg，每天1次口服，治疗16周；运动饮食控制组患者参照《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》进行生活方式干预16周。比较各组治疗前后的体质量、体质量指数（BMI）、血脂及胰岛素抵抗相关指标，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清SPARC水平，并比较干预前后的水平变化。结果治疗前，罗格列酮治疗组、运动饮食控制组患者血清SPARC水平均显著高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，罗格列酮治疗组、运动饮食控制组患者血清SPARC水平均较治疗前有所下降，差异有统计学意义（P＜0.05），而罗格列酮治疗组血清SPARC水平降低幅度与运动饮食控制组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论T2DM患者空腹血清SPARC水平较健康人增高。罗格列酮降低了血清SPARC水平，其作用与饮食及运动治疗相当。

骨结合素；噻唑烷二酮类；降血糖药；糖尿病，2型；半胱氨酸/代谢；胰岛素敏感性；罗格列酮

富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）又称骨连接素，主要来源于脂肪组织［1］。有研究发现，血液循环中SPARC水平与胰岛素抵抗（IR）、肥胖及2型糖尿病（T2DM）有关［2-3］。前期的研究同样发现，SPARC可能与T2DM和IR的发生和发展有一定联系［4］，有望成为治疗T2DM及代谢综合征的新靶点。罗格列酮为噻唑烷二酮类（TZD）口服降糖药，能够减轻IR状态，改善高胰岛素血症；运动和饮食控制也能改善T2DM患者的IR状态。目前还鲜有研究观察罗格列酮对血清SPARC水平的影响，故本研究旨在探讨罗格列酮对初诊为T2DM患者血清SPARC水平的影响及其在糖尿病的治疗和预防中的临床价值。

1　资料与方法

1.1一般资料纳入2013年3月1日至2014年2月28日在本院门诊就诊时初诊为T2DM患者78例（治疗组）及年龄匹配的健康体检者53例（健康对照组）。治疗组患者均符合1999年WHO T2DM诊断标准，年龄40～70岁，糖化血红蛋白（HbA1c）7%～9%，并排除1型糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病、肿瘤、感染、严重心肝肾疾病及3个月内发生糖尿病酮症酸中毒及其他急性并发症患者。将治疗组研究对象随机分为罗格列酮治疗组（40例）及运动饮食控制组（38例），治疗过程中患者因胃肠道耐受差及不能严格运动饮食控制等原因有5例患者退出研究，罗格列酮治疗组最终完成38例随访，运动饮食控制组最终完成35例随访。本研究经过本院伦理委员会审批，所有研究对象均充分知情并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方法罗格列酮治疗组患者给予罗格列酮钠（葛兰素史克，批号：H20020475）4 mg，每天1次口服，治疗16周。运动饮食控制组参照《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》中T2DM的医学营养治疗及T2DM的运动治疗，予以严格的饮食控制及运动治疗。

1.2.2研究方法专人测量所有研究对象身高、体质量、腰围、臀围、血压［舒张压（DBP）、收缩压（SBP）］、体内脂肪百分比（FAT%）等指标，并计算体质量指数（BMI）、腰臀比（WHR）。所有研究对象禁食8～10 h后，于清晨抽取空腹静脉血测量空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、HbA1c等生化指标。另留取空腹血经离心后分离出血清储存于-75℃的冰箱中用于测量血清SPARC水平。所有研究对象均行口服75 g葡萄糖耐量试验（OGTT）及胰岛素释放试验（OGIRT）。血清SPARC水平测量采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法（美国Phoenix Pharmaceuticals公司人SPARC/Osteonectin酶联试剂盒），检测浓度为3.2～10 000.0 μg/L，批内变异系数为4%，批间差异为8%。静脉血糖测量采用氧化酶法，HbA1c测量采用免疫层析法，血脂测量采用氧化酶法，胰岛素测量采用ELISA。采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），即HOMA-IR= FPG×FINS/22.5。

1.3统计学处理应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，各组间比较采用方差分析，指标间关系判定采用线性相关和多元逐步回归分析。治疗前后比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　各组治疗前后一般资料及各项指标变化比较（±s）

表1　各组治疗前后一般资料及各项指标变化比较（±s）

组别健康对照组罗格列酮治疗组运动饮食控制组时间-治疗前治疗后治疗前治疗后n 53 40 38 38 35年龄（岁）57.9±7.9 56.9±7.8 57.8±7.5 57.0±7.5 58.4±6.8体质量（kg）64.5±9.3 65.8±9.7 63.6±8.7c67.3±10.2 66.1±9.6cBMI（kg/m2）24.5±3.6 25.5±2.9 24.1±2.7 25.5±2.7 25.1±2.3 FAT%（%）26.8±6.4 31.4±7.8a30.1±6.3c31.3±6.6a30.5±5.6cSBP（mm Hg）117.2±10.3 119.1±13.1 119.5±12.5 115.7±13.2 114.5±15.1 DBP（mm Hg）75.8±6.9 74.7±8.0 73.7±7.9 75.3±8.6 73.4±8.9 FPG（mmol/L）4.7±0.5 7.6±1.2b7.3±1.6c7.8±1.2b7.3±2.0 FINS（mU/L）7.9±3.6 18.8±9.8b14.6±6.3d17.0±10.2b15.2±9.4

续表1各组治疗前后一般资料及各项指标变化比较（±s）

续表1各组治疗前后一般资料及各项指标变化比较（±s）

注：-表示无此项；与健康对照组比较，aP＜0.05，bP＜0.01；与同组治疗前比较，cP＜0.05，dP＜0.01；1 mm Hg=0.133 kPa。

组别健康对照组罗格列酮治疗组运动饮食控制组时间-治疗前治疗后治疗前治疗后n 53 40 38 38 35 2hPG（mmol/L）5.5±1.1 12.9±1.8b10.9±1.9 12.3±1.6b11.2±2.2c2hINS（mU/L）50.6±23.8 110.9±55.1b121.6±70.4d134.3±77.2b126.7±75.2dHOMA-IRTG（mmol/L）2.1±0.5 6.3±3.5b4.6±2.0d5.9±3.7b5.0±3.3 1.4±0.3 2.0±0.7a1.9±0.7c2.0±0.8a2.0±0.7 TC（mmol/L）4.5±0.8 5.1±0.7a4.9±0.7c5.1±0.4a4.8±0.7cHbA1c（%）5.4±0.4 7.4±0.5a7.2±0.5c7.8±0.6a7.5±0.6 LDL-C（mmol/L）3.5±5.1 2.4±0.8 2.3±0.8 2.6±0.8 2.6±1.0 HDL-C（mmol/L）1.2±0.3 1.3±0.4 1.3±0.7 1.3±0.3 1.3±0.3 FFA（mmol/L）0.9±0.7 0.6±0.2 0.6±0.2 0.6±0.2 0.6±0.2

2　结果

2.1各组治疗前后一般资料及各项指标变化比较治疗前，罗格列酮治疗组及运动饮食控制组的FAT%、FPG、FINS、餐后2小时血糖（2hPG）、餐后2小时胰岛素（2hINS）、HOMA-IR、TG、TC及HbA1c水平均高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05或0.01），而各组年龄、体质量、BMI、SBP、DBP、HDL-C、LDL-C及游离脂肪酸（FFA）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，罗格列酮治疗组体质量、FAT%、FPG、FINS、2hINS、HOMA-IR、TG、TC及HbA1c水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05或0.01），运动饮食控制组体质量、FAT%、2hPG、2hINS、TC均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05或0.01）。见表1。

2.2各组治疗前后血清SPARC水平比较治疗前，罗格列酮治疗组及运动饮食控制组血清SPARC水平［（47.41±24.13）、（46.32±24.38）ng/mL］比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而两组血清SPARC水平均显著高于健康对照组［（10.97±9.50）ng/mL］，差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。治疗后，罗格列酮治疗组血清SPARC水平［（33.36±13.45）ng/mL］较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。运动饮食控制组治疗后血清SPARC水平也下降到（40.41±18.58）ng/mL，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。罗格列酮治疗组血清SPARC降低幅度与运动饮食控制组比较，差异无统计学差异（P＞0.05）。见图2。

图1　治疗前各组血清SPARC水平比较

图2　罗格列酮治疗组及运动饮食控制组治疗前后血清SPARC水平比较

2.3血清SPARC水平与代谢指标的相关性分析线性相关分析表明，空腹血清SPARC水平与体质量、BMI、TG、TC、HDL-C、FPG、2hPG、FINS、2hINS呈正相关（P＜0.01），与FFA呈负相关（P＜0.05），见表2。校正BMI后，空腹血清SPARC水平仍与TG、TC、FPG、2hPG、FINS、2hINS、HbA1c、HOMA-IR呈正相关（r=0.239、0.216、0.657、0.692、0.508、0.409、0.675、0.567，P＜0.05），与FFA呈负相关（r=0.194，P＜0.01）。多元逐步回归分析表明，BMI、FG及2hPG是血清SPARC水平的独立影响因素，见表2。

表2　线性相关及多元逐步回归分析血清SPARC的相关因素

3　讨论

SPARC是由单基因编码的一种富含半胱氨酸的小分子酸性蛋白，相对分子质量约为32×103，广泛分布于各种组织中，在与组织修复与重塑相关的细胞中高度表达［5］，与细胞更新、组织修复与重塑等密切相关［6-7］。有研究表明，血液循环中的SPARC主要来源于皮下脂肪组织，其可以抑制脂肪形成，促进脂肪组织纤维进化，导致脂肪异位沉积，进而促进IR［1-2，5］。同时，Shi等［8］的研究表明，SPARC可提高PI3K/AKT的磷酸化，而PI3K/AKT信号通路是胰岛素信号转导的主要通路，因此，SPARC也可通过影响PI3K/AKT信号通路引起IR。大量研究证实，糖尿病患者多检测到SPARC的高表达，且与IR密切相关［1，4］。罗格列酮为TZD口服降糖药物，可增加胰岛素敏感性，改善IR［9］，从而降低血糖，在T2DM患者的治疗中得到广泛应用。由此，作者推测罗格列酮可影响T2DM患者SPARC表达，改善IR。

本研究结果显示，T2DM患者血清SPARC、HOMA-IR、FINS水平均较健康对照组明显升高，且SPARC与TG、TC、FINS、HOMA-IR呈正相关，表明T2DM患者存在IR，且与SPARC密切相关。此外本研究结果还发现，血清SPARC水平与体质量、BMI、TG、TC、HDL-C、FPG、2hPG、FINS、2hINS、HbA1c、HOMA-IR等糖脂代谢相关指标相关；进一步行多元逐步回归分析表明，BMI、FPG及2hPG是血清SPARC水平的独立影响因素，这表明SPARC与T2DM、IR及肥胖有显著的相关性，可能成为一个新的桥接肥胖与T2DM的重要因子［2，10］。

罗格列酮是一种特异性过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂，其改善IR机制主要为：（1）激活PPARγ，诱导脂蛋白脂酶和脂肪酸转移蛋白的转录，促使脂肪酸摄取增加，引起肌组织内脂质转移，减轻肌组织对葡萄糖利用的抑制作用；（2）降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）基因的表达；（3）通过影响PI3K介导的胰岛素信号通路传导，改善IR。本研究结果显示，罗格列酮治疗组及运动饮食控制组治疗后TG、TC、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR水平均显著下降，表明罗格列酮及运动饮食控制均有改善IR的作用，这与文献［11-12］报道的相符。同时，经罗格列酮或运动饮食控制治疗16周后，T2DM患者血清SPARC水平较治疗前显著下降，提示罗格列酮改善IR与降低SPARC的表达密切相关。

总之，本研究再次揭示了SPARC与糖尿病、IR及肥胖相关，作者推测其可能为T2DM和IR的生物学标志物。经罗格列酮治疗及运动饮食控制，均能够降低血清SPARC水平，这可能与2种干预方式均能改善胰岛素敏感性有关，但其具体机制还有待进一步阐明。

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Effect of rosiglitazone on serum SPARC in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus

Huang Dan，Wei Xiao，Li Zhiyong△，Qu Wenjuan，Wang Chengpan，Chen Yanmei，Chen Dezhi
（Department of Endocrinology，Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 402160，China）

ObjectiveTo investigate the effect of rosiglitazone on the levels of secreted protein acidic and rich in cys teine（SPARC）in the patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）.MethodsSeventy-eight patients with newly diagnosed T2DM in our hospital from March 1，2013 to February 28，2014 were included and randomly divided into the rosiglitazone treatment group（40 cases）and exercise diet control group（38 cases）.Contemporaneous 53 age-matched individuals undergoing the healthy physical examination were selected as the healthy control group.The treatment group was treated with rosiglitazone 4mg once daily for 16 weeks；the exercise diet control group was conducted the 16-week life style intervention by referring to the Chinese Type 2 Diabetes Prevention and Control Guide（version 2010）.The body weight，BMI，blood lipid and insulin resistance related indexes in various groups were compared before and after intervention.Serum SPARC level was assayed by ELISA and its changes were compared between before and after treatment.ResultsThe serum level of SPARC before treatment in the treatment group and the exercise dietcontrolgroup were significantly higherthan thatin the healthy controlgroup，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The serum level of SPARC after treatment in the rosiglitazone treatment group and exercise diet control group was decreased with statistical difference（P＜0.05），but the decrease amplitude had no statistical difference between the rosiglitazone group and the exercise dietcontrolgroup（P＞0.05）.ConclusionThe levelof fasting serum SPARC in the patients with T2DMis increased compared with healthy persons.Rosiglitazone reduces serum SPARC level and its effect is equivalent to diet and exercise therapy.

Osteonectin；Thiazolidinediones；Hypoglycemic agents；Diabetes mellitus，type 2；Cysteine/ metabolism；Insulin sensitivity；Rosiglitazone

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.09.002

A

1009-5519（2016）09-1284-03

重庆市卫生局医学科研计划项目（2011-2-286、2012-2-155）。作者简介：黄丹（1987-），硕士研究生，主要从事糖尿病基础与临床研究。△

，E-mail：lzy_333529@sohu.com。

（2015-12-21）