冠心病患者血清白介素-37水平与冠状动脉狭窄严重程度相关性研究

丁艳萍符红军杨静萍

冠心病患者血清白介素-37水平与冠状动脉狭窄严重程度相关性研究

丁艳萍①符红军①杨静萍①

目的：研究冠心病患者血清白介素（interleukin，IL）-37水平及其与冠状动脉狭窄严重程度的关系。方法：笔者纳入了123例受试者，其中32例冠状动脉正常受试者为对照组，91例冠状动脉异常者为冠心病组，其细分为稳定型心绞痛组（SAP）25例，不稳定型心绞痛组（UAP）36例，急性心肌梗死组（AMI）30例。采用ELISA的实验方法来测量受试者血清IL-37的浓度，Gensini评分评估冠状动脉狭窄的严重程度。结果：冠心病组的血清IL-37水平与对照组的比较呈现出显著的增高（P＜0.01），AMI组和USA组显著高于SA组（P＜0.01）。IL-37分别与患者Gensini评分（r=0.519，P＜0.001），高敏C反应蛋白（hs-CRP）（r=0.413，P＜0.001），脂蛋白（a）［（Lp（a）］（r=0.609，P＜0.001）及肌酐（Creatinine，Cr）水平（r=0.296，P＜0.001）呈正相关，而与尿酸（r=-0.127，P=0.160）和年龄（r=0.004，P=0.966）等因素无显著相关关系。此外，还发现Gensini评分分别与IL-37（r=0.228，P=0.016），hs-CRP（r=0.216，P=0.010）以及Lp（a）（r=0.330，P=0.001）独立相关。结论：血清IL-37不仅有延缓冠心病进展的潜力而且还能反应能够预测冠状动脉狭窄的严重程度。

白介素-37； 冠心病； Gensini评分； 冠状动脉狭窄严重程度

First-author's address：The First Hospital of Traditional Chinese Medicine，Luoyang 471000，China

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，同时也是冠心病的主要病因。研究表明，有多种机制参与了动脉粥样硬化的过程，其中炎症和炎症介质在此过程中起到了重要的作用。促炎活性的升高及抑炎活性的降低，可引起斑块的进展和不稳定，从而在临床上出现急性心血管事件［1］。IL-1F7，属于IL-1家族成员，是由Dunn首次在模拟研究中发现的，直至2010年由Nold等［2］证实其具有抗炎和调节固有性免疫反应的作用，并将其命名为IL-37。研究表明，IL-37广泛存在于人的各个器官和组织中，在外周血单个核细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞等中也可诱导产生［3］。虽然迄今为止，仍尚未发现IL-37在鼠类的同系物，但在小鼠动物模型中，通过给予外源性重组IL-37或转基因过表达IL-37能有效抑制各种不同炎症免疫性疾病的进程，包括结肠炎以及肝脏的缺血再灌注［4-5］。最近研究表明，IL-37在人类冠状动脉和颈动脉粥样硬化斑块中的泡沫细胞高表达，提示IL-37参与动脉粥样硬化性疾病的发生发展［6］。本研究通过检测冠心病患者血清IL-37水平及反应冠状动脉狭窄的严重程度Gensini评分，探讨血清IL-37与冠心病及冠状动脉狭窄严重程度的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年10月-2014年7月在本院心血管内科住院并通过冠脉造影检查确诊为冠心病的123名患者，对照组32例为冠状动脉正常受试者，其中男23例，女9例，平均年龄（56.8±13.3）岁；冠状动脉异常者91例为冠心病组，细分为如下三个组：（1）稳定型心绞痛组（SAP）25例，其中男17例，女8例，平均年龄（60.7±9.6岁），其纳入标准为：运动试验时有典型与水平型或下斜型ST段压低＞1 mm相关的胸部不适。（2）不稳定型心绞痛组（UAP）36例，其中男24例，女12例，平均年龄（60.6±9.9）岁，纳入标准为：静息时胸痛伴明确的缺血性心电图改变，即ST段的改变和/或T波倒置。（3）急性心肌梗死组（AMI）30例，其中男21例，女9例，平均年龄（54.4±13.1）岁，其纳入标准为：有显著的肌钙蛋白I（TNI）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）所确认的心肌梗死。以上所有对象均排除心脏瓣膜病，血栓栓塞，自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮，类风湿关节炎等），弥散性血管内凝血，严重的肝肾疾病，有症状的心衰，创伤或手术，肿瘤。

1.2方法 生化指标检测：AMI的患者在急诊室抽取血标本，其余受试者均在入院次日清晨抽取空腹静脉血5 mL送本院检验科检测进行一般生化指标，同时送本院心血管病研究所化验室以美联免疫吸附法（ELISA）检测IL-37及免疫比浊法检测高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。IL-37的试剂盒购自美国RD SYSTEMS公司，检测范围为：10～2000 pg/mL；hs-CRP试剂盒购自中国惠嘉生物科技公司，检测范围为：0～100 mg/L。所有试剂盒的批内变异均＜5%，批间变异均＜10%，所有的标本都复孔检测。

1.3Gensini评分 冠脉造影图像分别由两名有经验的心血管专家进行评估，他们在不知道患者的临床及生化检查结果的情况下来评估血管的狭窄程度。冠心病诊断是根据有一支主要的冠状动脉狭窄程度超过50%，通过Gensini评分来评估冠状动脉狭窄的严重程度［7］。

1.4统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料以（±s）表示，比较采用单因素方差分析（ANOVA），进一步两两比较采用LSD法，计数资料采用 χ2检验，相关性分析采用Pearson直线相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。各危险因素对Gensini的贡献采用多重逐步线性回归分析，P＜0.05变量被选入方程，P＞0.10变量被剔除方程。

2 结果

2.1各组患者的一般资料比较 四组患者中的年龄、性别、高血压、糖尿病及吸烟比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，UAP和AMI组的Lp（a）水平有明显的增高，而SAP组的尿酸（UA）有显著的升高，且SAP、UAP及AMI三组的hs-CRP和Gensini评分均有显著的升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），其他临床指标各组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2各组患者的血清IL-37水平比较 冠心病组的血清IL-37水平与对照组比较呈现出显著的增高（133.15±23.84）pg/mL vs （102.07±19.98）pg/mL，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。AMI组的血清IL-37水平（147.52±17.68）pg/mL最高，接下来依次是UAP组的（140.09±15.01）pg/mL，SAP组（105.91±17.95）pg/mL，与SAP组比较，AMI组与UAP组患者血清中IL-37的水平显著升高（P＜0.01），见图1。

表1　各组患者的一般资料比较

续表1

续表1

图1　各组患者的血清IL-37水平比较

2.3IL-37水平与各指标之间的相关性分析 IL-37分别与Gensini评分（r=0.519，P＜0.001），hs-CRP（r=0.413，P＜0.001），Lp（a）（r=0.609，P＜0.001）及Creatinine（r=0.296，P＜0.001）呈正相关，而与UA（r=-0.127，P=0.160）、年龄（Age）（r=0.004，P=0.966）无显著相关性，见图2。

2.4冠心病患者的Gensini评分与其他危险因素的多因素分析 在冠心病患者中，以Gensini评分为因变量，在校正性别、年龄、吸烟、空腹血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、Lp（a）、Creatinine、UA以及IL-37等相关危险因素后，多因素逐步线性回归分析结果表明，Gensini评分与IL-37、hs-CRP、Lp（a）独立相关，见表2。

图2　各组患者IL-37水平与各指标之间的相关性分析

表2　冠心病患者Gensini评分与各危险因素的多重逐步线性回归分析

3 讨论

在本研究中，笔者发现冠心病组与对照组相比有更高的血清IL-37水平，而且血清IL-37水平在UAP组和AMI组比对照组组有显著的升高。尤其通过多因素逐步线性回归分析显示，IL-37水平与Gensini评分独立相关。这些结果提示升高的血清IL-37水平可能涉及到以动脉粥样硬化为基础的冠心病的发生发展并且可以成为预测冠状动脉狭窄严重程度的新型因子。

最新的研究显示，以IL-37为靶点进行干预能有效阻止促炎细胞募集及促炎因子的产生，从而抑制或延缓炎症免疫性疾病的发生发展［4-5］。已证实，TLR4-NF-κB通路是炎症反应调控的中枢可调控炎性细胞如树突状细胞（dendritic cell，DC）、CD4+T淋巴细胞活化的方向。研究表明，IL-37显著减少心肌I/R损伤小鼠心肌组织内TLR-4表达，同时抑制NF-κB的活化［8］。因此，笔者推测IL-37可能通过负向调控ILR-4/NF-κB通路从而抑制免疫炎症反应，然而，关于IL-37介导免疫炎症反应的具体机制尚需进一步研究。大量的临床实验报道，hs-CRP是炎症反应和动脉粥样硬化的生物标志物，而且被广泛应用于心血管的危险分层［9-10］。许多证据提示，Lp（a）是冠心病的独立危险因素，能导致冠心病［11-12］。本文研究发现，IL-37水平与hs-CRP以及Lp（a）正相关。因此，这些结果表明增高的IL-37水平可能产生于ACS患者过度的炎症反应［13-16］。

综上所述，笔者发现IL-37分别与患者Gensini评分（r=0.519，P＜0.001），hs-CRP（r=0.413，P＜0.001），脂蛋白（a）（Lp（a））（r=0.609，P＜0.001）及肌酐（Creatinine，Cr）水平（r=0.296，P＜0.001）呈正相关，而与尿酸（r=-0.127，P=0.160）和年龄（r=0.004，P=0.966）等因素无显著相关关系。此外，还发现Gensini评分分别与IL-37（r=0.228，P=0.016），hs-CRP（r=0.216，P=0.010）以及Lp（a）（r=0.330，P=0.001）独立相关，升高的IL-37水平与冠心病以及冠状动脉狭窄的严重程度相关。而且，IL-37也与炎症的生物标志物比如hs-CRP和Lp（a）显著相关，从而为研究IL-37在冠心病中的作用提供了一个新的证据［17-20］。

［1］ Libby P，Ridker P M，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis［J］.Circulation，2002，105（9）：1135-1143.

［2］ Nold M F，Nold-Petry C A，Zepp J A，et al.IL-37 is a fundamental inhibitor of innate immunity［J］.Nat Immunol，2010，11（11）：1014-1022.

［3］ Tete S，Tripodi D，Rosati M，et al.IL-37 （IL-1F7） the newest anti-inflammatory cytokine which suppresses immune responses and inflammation［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2012，25（1）：31-38.

［4］ Mcnamee E N，Masterson J C，Jedlicka P，et al.Interleukin 37 expression protects mice from colitis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（40）：16711-16716.

［5］ Sakai N，Van Sweringen H L，Belizaire R M，et al. Interleukin-37 reduces liver inflammatory injury via effects on hepatocytes and non-parenchymalcells［J］.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（10）：1609-1616.

［6］ Boraschi D，Lucchesi D，Hainzl S，et al.IL-37： a new antiinflammatory cytokine of the IL-1 family［J］.Eur Cytokine Netw，2011，22（3）：127-147.

［7］ Gensini G G.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease［J］.Am J Cardiol，1983，51（3）：606.

［8］ Wu B，Meng K，Ji Q，et al.Interleukin-37 ameliorates myocardial ischaemia/reperfusion injury in mice［J］.Clin Exp Immunol，2014，176（3）：438-451.

［9］ Drakopoulou M， Toutouzas K，Stefanadi E，et al.Association of inflammatory markers with angiographic severity and extent of coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2009，206（2）：335-339.

［10］ Noren H N，Ejiogu N，Zonderman A B，et al.Association of oxidative DNA damage and C-reactive protein in women at risk for cardiovascular disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32（11）：2776-2784.

［11］ Eid R E，Rao D A，Zhou J，et al.Interleukin-17 and interferon-gamma are produced concomitantly by human coronary artery-infiltrating T cells and act synergistically on vascular smooth muscle cells［J］.Circulation，2009，119（10）：1424-1432.

［12］ Arroyo-Espliguero R，Avanzas P，Cosin-Sales J，et al. C-reactive protein elevation and disease activity in patients with coronary artery disease［J］.Eur Heart J，2004，25（5）：401-408.

［13］ Chen N X，Moe S M.Vascular calcification：pathophysiology and risk factors［J］.Cuer Hypertens Rep，2012，14（3）：228-237.

［14］ New S E，Aikawa E.Cardiovascular calcification：an inflammatory disease［J］.Circ J，2011，75（6）：1305-1313.

［15］ Liberman M，Pesaro A E，Carmo L S，et al.Vascular cacification：pathopysiology and clinical implications［J］.Einstein（Sao Paulo），2013，11（3）：376-382.

［16］姚洪锋，郭瑜佳，骆方军，等.重症急性胰腺炎小鼠IL-37的动态变化及其意义研究［J］.浙江中医药大学学报，2014，38（6）：764-769.

［17］ Krzanowski M，Janda K，Dumnicka P，et al.Relationship between aorti pulse wave velocity，selected proinflammatory cytokines，and vascular calcification peritoneal dialysis patients［J］.J Hypertens，2014，32（1）：142-148.

［18］ Ji Q，Zeng Q，Huang Y，et al.Elevated plasma IL-37，IL-18 and IL-18BP concentrations in patients with acute coronary syndrome［J］.Med Inflamm，2014，2014（1）：85-87.

［19］随永刚，吴永健.药物洗脱支架内再狭窄研究进展［J］.心血管病学进展，2012，33（4）：474-477.

［20］郑辉，郭富强.Rhn/Rho激酶信号通路与支架内再狭窄的研究［J］.介入放射学杂志，2012，21（2）：172-175.

Relationship Study Between Plasma Interleukin-37 and Coronary Artery Lesions in Patients with Coronary Heart Diseases

DING Y an-ping，FU Hong-jun，Y ANG J ing-ping.//Medical Innovation of China，2016，13（28）：034-038

Objective：To investigate the serum interleukin-37 levels in patients with coronary artery disease （CAD） and evaluate the relationship between IL-37 levels and the severity of coronary arteries. Method：123 participants were selected， including 32 cases of coronary artery in normal subjects as control group and 91 cases of coronary artery abnormalities as coronary heart disease group，they were further divided into stable angina pectoris group （SAP） of 25 cases， unstable angina pectoris （UAP） of 36 cases and acute myocardial infarction group （AMI） of 30 cases.Serum IL-37 was measured by ELISA assays.The Gensini score was used to estimate the severity of coronary arteries.Result：Serum IL-37 levels in the CAD group were significantly higher than the control group （P＜0.01）.The highest level of IL-37 was found in the AMI group， followed by the UAP，SAP and control groups.Meanwhile，IL-37 levels were positively associated with the Gensini score（r=0.519，P＜0.001），hs-CRP（r=0.413，P＜0.001），lipoprotein（a） （r=0.609，P＜0.001） and creatinine （r=0.296，P＜0.001），but do not correlate with uric acid（r=-0.127，P=0.160） or age （r=0.004，P=0.966）.Furthermore，after standardization，Gensini score was found to be independently associated with IL-37 （r=0.228，P=0.016），hs-CRP （r=0.216，P=0.01） and Lp（a） （r=0.330，P=0.001）.Conclusion：Serum IL-37 not only has the potential to dampen the development of CAD，but also can predict the severity of coronary arteries lesion.

Interleukin-37； Coronary artery disease； Gensini score； Severity of coronary arteries lesion

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.28.009

①河南省洛阳市第一中医院 河南 洛阳 471000

丁艳萍

（2016-07-19） （本文编辑：周亚杰）