熊去氧胆酸预防ERCP术后胆石复发的疗效研究

周喜汉喻文强何守搞尹毅霞黄赞松胡高裕

熊去氧胆酸预防ERCP术后胆石复发的疗效研究

周喜汉①②喻文强①②何守搞①②尹毅霞①②黄赞松①②胡高裕①②

目的：探讨熊去氧胆酸预防ERCP术后胆石复发的临床疗效及机制。方法：选取2011年3月-2013年5月本院收治的胆总管结石患者100例作为研究对象，随机分为对照组和治疗组，每组50例。所有患者均行ERCP取石术，对照组术后不给予任何处理，治疗组给予熊去氧胆酸胶囊500 mg/d口服，连服24个月。观察并比较两组患者临床症状、肝功能及结石复发情况。结果：治疗组手术后胆石症状均较手术前改善，且术后2年右上腹不适、黄疸及发热症状均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗组术后第3周肝功能指标优于对照组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组胆石复发率为6.00%，低于对照组的22.00%，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：熊去氧胆酸胶囊对预防ERCP术后胆石症复发有很好的疗效，还可促进患者肝功能的恢复及改善临床症状。

ERCP术； 胆石症； 熊去氧胆酸

First-author's address：Institute of Digestive Disease（the Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities），Baise 533000，China

胆总管结石是临床常见多发病，治疗方法较多［1-3］。随着人们生活水平的提高和饮食结构发生的巨大变化，我国的胆石成分由胆色素为主已逐渐转变为以胆固醇为主［4］。胆总管结石包括原发于胆管系统的原发性胆管结石和源于胆囊内结石（直径多＜0.5 cm）下降的继发性胆总管结石（多为胆固醇结石）。人类胆总管解剖长4～8 cm，直径0.6～0.8 cm，体积较大的结石（直径≥1 cm）易致胆管梗阻，进而引起梗阻性黄疸、化脓性胆管炎、胆总管壶腹部嵌顿梗阻、胰腺炎、胆总管十二指肠瘘及胆汁淤积性肝病（如：胆汁性肝硬化）［5-9］。临床症状主要是胆道梗阻和胆管炎，而Charcot三联征：即胆绞痛、寒战高热及黄疸为其典型症状，其治疗原则包括取净结石、畅流胆道，解除胆道梗阻，预防结石复发，合理应用抗生素。单纯胆总管结石首选的治疗方法为胆总管切开取石T形管引流术，但因其创伤大、恢复慢、住院周期长等缺点，已被日益成熟和普及的微创介入术-逆行胆胰管造影术（Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography，ERCP）所取代，对于经验丰富的操作者，其清除胆总管结石的成功率在90%以上，缓解梗阻性黄疸的成功率可在85%以上，但其术后仍存在一定的复发率，胆汁淤积性肝病的恢复也需要一个相对较长的过程［10-11］，故如何防治结石复发和加快淤胆性肝病的恢复一直是研究的重点和难点。熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid，UDCA）是一种亲水性胆汁酸，早期主要用于溶解胆固醇结石，随着对该药物特性的深入认识，近年来其在各种肝病的治疗中已逐步推广［12-13］。本研究旨在观察ERCP联合口服UDCA辅助治疗胆总管结石并发淤胆性肝病的治疗效果，及其对降低患者术后结石复发率和提高该病的治愈率方面的意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2011年3月-2013年5月于本院确诊为胆总管结石患者100例作为研究对象，其中男38例，女62例；年龄31～79岁，中位年龄55岁，平均（51.68±16.11）岁；右上腹疼痛病史0.3～8年，体重指数（BMI）平均（21.00±5.17）kg/m2；其中单发结石31例，多发结石69例；胆囊结石并胆总管结石81例，原发性胆总管结石19例。术后剖验结石，证实结石成分大部分为胆固醇性结石，小部分为混合性结石，单纯胆色素性结石排除在外，所有患者术后平均随访时间为24个月。根据随机数字表法将患者分为对照组和治疗组，每组各50例，两组的性别、年龄、BMI等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过本院伦理委员会批准，所有患者均自愿签署书面知情同意书。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：（1）于本院消化内科住院治疗，术前均经行一线检查（实验室检查+B超）及二线检查（CT或MRI+MRCP或EUS等影像学检查）诊断为胆总管结石并顺利完成ERCP取石术，合并胆囊结石者必须之前清除；（2）结石必须能透X线片且无钙影；（3）患者意识清楚，有正常的沟通能力，无精神神经疾患；（4）未合并心肝等重要脏器严重疾病；（5）非妊娠及哺乳期妇女；（6）年龄≥18岁，本人及家属同意参加研究。排除标准：（1）非胆总管结石或取石术不成功者；（2）胆管狭窄；（3）伴有肝内肝胆管结石；（4）沟通能力及依从性差或有精神疾病者；（5）合并其他严重慢性病者；（6）不愿意或无法阅读理解者。

1.3方法 对照组行ERCP取石术，术后不予任何处理。治疗组行ERCP取石术，术后加用UDCA（商品名为优思弗，规格250 mg×25粒/盒，公司名称：Dr.Falk Pharma GmbH），500 mg/d口服，连服24个月。并发急性胆系感染者需加用左氧氟沙星注射液0.3 g/d常规抗炎，待炎症基本控制方能服用UDCA治疗。因考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆宁）及含氢氧化铝或蒙脱石（氧化铝）等药可以在肠中与熊去氧胆酸结合，从而阻碍吸收，影响疗效，故在服用UDCA治疗期间不与上述药物同时服用，如果必须服用，UDCA应与上述药品间隔≥2 h服用。

1.4观察指标 采用复诊、电子邮箱或电话的方法对术后患者进行观察随访，指标包括：（1）胆管结石症状改善情况：治疗后询问患者胆绞痛（右上腹部/剑突下疼痛可向右肩背部放射）、右上腹不适、黄疸及发热等症状有无缓解；（2）血生化指标检测：治疗第1个月每周检查1次并且以后每3个月检测两组患者肝功能，观察药物对肝功能的影响情况；（3）结石的复发情况：术后6、12、18及24个月于本院复查腹部B超检测患者结石有无复发，对复发者应记录结石的大小及数量。

1.5统计学处理 使用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗组手术前后2年胆石症状比较 治疗组术后2年右上腹不适、胆绞痛、黄疸及发热情况均优于术前，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1　治疗组手术前后2年胆石症状比较 例（%）

2.2两组术后2年胆石症状比较 两组术后2年右上腹不适、黄疸及发热情况比较差异均有统计学意义（P＜0.05），但胆绞痛比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2　两组术后2年胆石症状比较 例（%）

2.3两组肝功能恢复情况比较 术后第3周患者血清总胆红素（TBil）、结合胆红素（DBil）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）指标均好转，且治疗组较对照组恢复迅速，比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3　两组肝功能恢复情况比较（±s）

表3　两组肝功能恢复情况比较（±s）

组别TBil（μmol/L）DBil（μmol/L）ALP（U/L）GGT（U/L）治疗组（n=50） 82.10±35.1854.52±31.57 168.00±101.00163.00±59.00对照组（n=50）131.39±41.6892.77±47.18235.00±83.00218.00±64.00 t值-6.3901-4.7644-3.6240-4.4679 P值＜0.0001＜0.0001＜0.0005＜0.0001

2.4两组结石复发情况比较 100例患者中14例出现胆总管结石复发，复发率14.0%，男5例，女9例，年龄41～63岁。其中治疗组复发3例，复发率6%；对照组复发11例，复发率22.00%，对照组复发率高于治疗组3.67倍，比较差异有统计学意义（ χ2=5.316，P＜0.05，OR=4.419），对照组结石增大速度较治疗组快，典型病例见图1～2。

图1　对照组典型病例胆总管超声图像

图2　治疗组典型病例胆总管超声图像

3 讨论

随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，近年来胆石症发病呈明显增高趋势。通常认为胆道感染、胆汁淤积、高脂高热量饮食、缺少运动、不规律饮食（如常不进早餐等）都是胆石症的易感因素［14］。目前，临床上治疗胆总管结石仍以手术为主，辅以口服药物溶石排石，若导致胆道梗阻，继发急性感染需急诊手术处理。开腹手术可致患者出血多、切口脂肪液化、恢复慢、住院时间长，现已被腹腔镜下胆总管切开取石术及内镜下取石术所取代。腔镜手术易出现结石残余和胆漏，而逆行胆胰管造影（ERCP）技术以其微创、恢复快、经济安全等诸多优点而成为胆总管结石治疗首选治疗措施。但笔者在临床中发现，ERCP术后胆石症（包括胆总管结石）也有一定的复发率。国内外研究均显示，胆总管结石ERCP术后均有一定的复发率［11，15］。本研究发现，ERCP术后对照组结石复发率高达22.00%。尽管该病复发后仍能通过ERCP术得到有效治疗，但经常复发给患者及家庭带来沉重的身心伤害和经济负担，长期服用溶石排石药物导致的毒副作用也给该病的防治也带来困惑。因此，探索降低胆总管结石术后复发率既安全且有效的防治方法已成为临床医师关注的热点问题。

胆管结石形成和复发的因素较多，如：与胆汁成分异常（即胆固醇的相对浓度增高或胆汁酸的相对浓度降低）、胆道感染、胆道动力学异常、胆汁淤积、高胆固醇血症、初发结石情况及机械碎石、壶腹周围憩室、胆囊切除、免疫因素等因素密切相关，但在一定程度上与胆汁成分异常和胆汁淤积有一定关系［16］。因此为了预防胆管结石术后再次复发，从针对胆汁成分、保障胆汁排出通畅为根本出发点尤为必要。

熊去氧胆酸（UDCA）可通过抑制肠道对胆固醇的重吸收及减少胆固醇向胆汁中的分泌，致使胆汁中胆固醇的饱和度降低。这可能是由于胆固醇的分散和液体晶体的形成，而促进胆固醇结石的逐渐溶解，既有预防及溶解胆石的作用，又有利胆保肝的作用，对固醇类胆石症及淤胆性肝病有较好的防治效果［17-19］。本研究发现，ERCP术后对照组胆总管结石复发率是治疗组的3.67倍，说明UDCA具有防治胆石复发的功效，此外笔者还发现，UDCA可促进因胆石症所致胆汁淤积性肝病肝功能的恢复。

胆管结石的防治需要一个长期、规范、系统及综合的治疗体系。术前在胆道结石合并感染时，首先应仔细、恰当检查并使用抗生素控制感染，制定合理的手术方案，解除胆道梗阻和狭窄。术中规范操作，避免医源因素所致胆道损伤及狭窄［20］。术后应加强引流管护理保持胆汁及腹腔内渗出液畅流和继续抗感染治疗并应注重术后胆管结石及淤胆性肝病的综合防治，才能提升胆管结石治疗的远期效果，降低复发率和促进肝功能的恢复。本研究发现，胆总管结石ERCP术后患者若能持续、规律地服用UDCA可有效降低胆总管结石再次形成的概率，且能促进患者肝功能恢复，未发生与用药相关的明显不良反应，疗效确切，安全可靠，值得临床应用于防治胆总管结石术后二次结石的形成。

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Study on Curative Effect of Ursodeoxycholic Acid to Prevent the Recurrence of Gallstones after ERCP

ZHOU Xi-han，YU Wen-qiang，HE Shou-gao，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（28）：023-026

Objective：To investigate the clinical curative effect and mechanism of Ursodeoxycholic Acid（UDCA） to prevent the recurrence of gallstones after ERCP.Method：From March 2011 to May 2013，100 cases of common bile duct stones in our hospital were selected as the research objects，they were randomly divided into the control group and treatment group，each group had 50 cases.ERCP was performed in all patients，the control group was not given any treatment and the treatment group was given 500 mg/d oral Ursodeoxycholic acid for 24 months，the clinical symptoms，liver function and stone recurrence of the two groups were observed and compared.Result：The symptoms of gallstone in the treatment group were better than before operation，the right upper abdominal discomfort，jaundice and fever symptoms in postoperative 2 years were lower than that of the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The liver function indexs of the treatment group were better than that of the control group after operation 3 weeks，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The recurrence rate of gallstone in the treatment group was 6.00%，which was lower than 22.00% of the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：UDCA capsule has obvious effect on recurrence prevention of choledochal calculi，it can significantly recover liver function and improve clinical symptoms.

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography； Cholelithiasis； Ursodeoxycholic acid

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.28.006

①右江民族医学院附属医院 广西 百色 533000

②右江民族医学院消化疾病研究所

周喜汉

（2016-08-01） （本文编辑：李颖）