高龄医院获得性肺炎患者预防性应用氟康唑抗真菌治疗的疗效分析

胡伟李尔然

高龄医院获得性肺炎患者预防性应用氟康唑抗真菌治疗的疗效分析

胡伟①李尔然①

目的：探讨高龄医院获得性肺炎（HAP）患者预防性应用氟康唑抗真菌治疗的疗效。方法：收集2013年1月-2015年12月于本院确诊为HAP的高龄患者资料，利用美国西弗吉尼亚大学医学院（WVUH）建立的真菌感染危险因素评分系统（Multi-disease Risk Assessment Program，MDRA）进行评分，筛选出MDRA评分≥25分的患者共68例，根据是否预防性应用氟康唑抗真菌治疗，分为预防组和对照组，统计对比两组患者的病程、老年多器官功能不全综合征（MODSE）发生率、继发真菌感染发生率、病死率及不良反应发生率。结果：预防组病程为（14.20±2.87）d，对照组为（16.70±3.98）d，差异有统计学意义（P＜0.05）。预防组2例发生MODSE，对照组9例，差异有统计学意义（P＜0.05）。预防组真菌感染发生率9.6%，对照组为29.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）。预防组1例患者死亡，对照组7例死亡，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中预防组2例在停氟康唑前出现了血谷丙转氨酶轻度升高（46～80 mmol/L），及时停用氟康唑后，未予特殊治疗，谷丙转氨酶均恢复正常。结论：对高龄医院获得性肺炎患者预防性应用氟康唑抗真菌治疗可以使患者病程缩短，预后改善，值得临床推广。

氟康唑； 高龄； 医院获得性肺炎； 真菌感染；预防

First-author’s address：The First Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China

至2015年，我国60岁以上老年人口达2.16亿，80岁以上高龄老人达2400万人。老年人尤其是高龄老人因病反复入院治疗，甚至长期住院，而院内细菌性肺炎占院内感染首位。因高龄患者本身免疫功能低下，容易患各种感染性疾病，反复发生感染，需经常应用强效广谱抗生素。而反复长期使用抗菌药物会引起体内正常菌群环境失衡，破坏对真菌的正常生理屏障，因此增加真菌增殖和侵袭的机会，容易发生真菌感染［1］。且高龄患者病情变化迅速，极易合并老年多器官功能不全综合征（MODSE），危及生命。Shoham等［2］认为正确辨别真菌感染的危险因素是减少患者真菌感染相关病死率的第一步。故此次研究通过收集本院近3年明确诊断为医院获得性肺炎（HAP）且具有真菌感染高危因素的高龄患者资料来探讨预防性应用氟康唑进行抗真菌治疗能否缩短病程，改善预后，使患者受益，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2013年1月-2015年12月于本院治疗HAP并使用广谱抗菌药物治疗的患者资料。入选标准：年龄≥80岁，符合1999年中华医学会制定的医院获得性肺炎诊断和治疗指南中的诊断标准，利用美国西弗吉尼亚大学医学院（WVUH）建立的真菌感染危险因素评分系统（Multi-disease Risk Assessment Program，MDRA）进行评分≥25分。排除标准：诊断HAP时已明确诊断为真菌性肺炎或其他部位已经明确存在真菌感染及MODSE的患者，重症肺炎，危重患者，资料记载严重不全以致不能完成本研究的患者。最后共入选68例患者，其中男48例，女20例，平均每人患有5种主要基础疾病。根据是否预防性应用氟康唑抗真菌治疗分为预防组（n=31）和对照组（n=37）。两组患者性别、年龄、所患疾病的种类等基本资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。该研究经医学伦理委员会同意且患者均对本研究知情同意。

表1　两组患者临床资料比较

1.2方法 收集两组患者临床和实验室相关资料。两组患者均使用广谱抗菌素进行治疗，其中以碳青霉烯类，第3、4代头孢菌素和氟喹诺酮类抗生素为主，两种或两种以上抗菌药联合应用。预防组抗细菌感染时预防性加用氟康唑，口服，1次/d，100或200 mg/次，对照组仅进行抗细菌感染治疗等常规治疗。最后统计两组患者的感染病程时间（因患者高龄，症状及体征均不典型，故计算抗感染药物应用总时间）、MODSE发生率、病死率、继发真菌感染发生率和不良反应发生率，并进行对比。

1.3统计学方法 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者感染病程对比 预防组平均病程为（14.20±2.87）d，对照组为（16.70±3.98）d，差异有统计学意义（P＜0.05）。预防组患者平均应用氟康唑时间为应用抗生素后第3天，除3例出现继发真菌感染后换用卡泊芬净或米卡芬净治疗，其余患者氟康唑停药时间均为抗菌药停用时间或延后1～2 d，预防性应用氟康唑时间平均为11～12 d。对照组未予预防性抗真菌治疗，11例患者最后临床诊断真菌感染，诊断后根据药敏及病情等应用氟康唑，伏立康唑，米卡芬净，卡泊芬净等。两组诊断为真菌感染的患者，抗真菌药物均于标本培养真菌阴性后第10～14天停药。预防组抗菌素应用时间为（13.40±1.18）d，对照组为（13.70±1.26）d，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2两组患者MODSE发生率和病死率比较 预防组3例发生继发真菌感染，2例发生MODSE，其中1例患者死亡，病死率为3.2%。对照组11例发生继发真菌感染，9例发生MODSE，其中8例为继发真菌感染患者，死亡7例，7例均为发生MODSE的继发真菌感染患者，病死率为18.9%。两组患者MODSE发生率、继发真菌感染率和病死率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3两组真菌感染发生情况 预防组3例（9.7%）临床诊断为真菌感染，对照组11例（29.7%）临床诊断为真菌感染。对照组9例用药后原有症状好转之后体温再次升高，或再次出现痰黏、胸闷、气短等呼吸道症状，2例用药后出现尿中絮状物，平均出现时间为7 d。两组患者标本共培养出真菌菌株28株，其中白假丝酵母菌11株，热带假丝酵母菌6株，光滑念珠菌3株，近平滑念珠菌1株，其他7株。

2.4不良反应 预防组2例（6.5%）在停氟康唑前出现了血谷丙转氨酶（ALT）轻度升高（46～80 mmol/L），及时停服氟康唑，未予特殊治疗，ALT均自行恢复正常。且未发生严重不良反应，安全性较高。

3 讨论

据统计真菌感染的发病率逐年上升，上个世纪50年代，真菌感染的发病率仅为0.3%，而最近一些数据显示已经升至11.3%，增长速度在各种病原微生物感染中居首位，真菌感染已经成为危重患者死亡及院内感染的重要原因［3-5］。真菌感染多发生在老年患者，多伴有非常严重的基础疾病，因病长期应用激素，经常进行侵入性检查或操作，营养不良，机体免疫力下降，而且随着广谱抗生素在临床的广泛使用，更加容易出现机体菌群失调，进而出现真菌感染［6-7］。

本研究两组患者均为高龄反复住院或者长期住院患者。高龄患者常患有多种基础疾病，营养状态较差，且多存在中心及外周导管植入，反复发生多部位感染，使用一般抗生素很难控制病情，极易发生病情恶化，导致多器官功能障碍，甚至死亡。目前对于这样的高龄患者发生感染时主张重拳出击，即在疾病早期立即使用强效广谱抗生素控制病情，待标本培养回报后再根据药敏结果换用较为敏感窄谱抗生素，但是在临床工作中也发现这样的患者标本回报结果多为多重耐药菌感染，于是不得不继续应用强效广谱抗生素。故高龄患者在发生HAP时均采用三代头孢、四代头孢、氟喹诺酮类、碳青霉烯类等强效广谱抗生素，甚至两种或者两种以上药物联合应用。据报道，真菌血症患者中有98%～100%患者主要病因是广谱抗菌素的大量使用［8］。由于两组病人均年老体弱，本身即具有多个真菌感染的高危因素，甚至可能发生细菌真菌混合感染，而此时在必须应用广谱抗生素的情况下，更易引起真菌感染。

目前，真菌涂片和真菌培养仍然是临床上最常用的真菌检测方法。真菌涂片所需时间较短，但阳性率较低且特异性差，仅供临床参考。真菌培养耗时较长，培养阳性率较低，有研究显示真菌血培养的阳性率＜50%［9］。而痰培养阳性率虽较血培养高，但容易受口腔寄生真菌影响，故需要根据临床症状进一步判断。

继发真菌感染诊断和治疗难度大，严重威胁老年患者的生命，增加患者及家人甚至是社会的经济负担，故真菌感染的关键是预防。那么高龄患者在必须应用广谱抗菌素治疗的情况下如何预防和治疗继发真菌感染、如何选择合适治疗时机值得广大医务工作者探讨［10］。对存在念珠菌血症危险因素的危重症患者，是否给予预防性抗真菌治疗目前还存在争议［11］。

随着年龄增加，老年患者的T淋巴细胞和呼吸道局部的分泌性免疫球蛋白（Ig）A逐渐减少，免疫功能下降［12］。国内研究报道，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的老年患者中预防性应用口服氟康唑可以有效提高患者体液免疫功能，降低患者肺部真菌感染率，缩短住院时间，且安全性较高［13］。Saha等［14］也曾报道在＞60岁的老年重度COPD患者中预防性应用氟康唑抗真菌治疗肺部真菌感染发生率明显低于未接受氟康唑治疗者，但对于＜60岁重度COPD患者，却没有相同的发现。故也可以推测，年龄是继发真菌感染的一个非常重要的高危因素，在老年患者中，免疫力低下，呼吸道生理防御功能降低，咳嗽反射能力下降，排痰功能减弱，更易发生机会性真菌感染。

本研究主要针对年龄＞80岁的HAP患者，分析口服氟康唑能否使真菌感染发生率下降并使病程缩短。结果表明，高龄HAP患者口服小剂量氟康唑有效地降低了继发性真菌感染的发生率，同时也使病情得到及时控制，使感染总病程缩短，MODSE的发生率和病死率下降。

氟康唑是三唑类抗真菌药的典型代表，在临床中应用最为广泛。其具有高效、低毒、性质稳定、与血浆蛋白结合率低、半衰期长等特点。作用机制主要是通过抑制真菌的细胞色素P450，阻断真菌细胞上的一种重要物质-麦角甾醇的合成，从而影响其细胞膜的通透性而抑制真菌生长繁殖［15］。而且食物不影响氟康唑的吸收，口服和静脉给药生物利用度相近，超过90%，因此两种给药方式可产生几乎相同的血药浓度。所以无论口服或静脉给药，药物分布均迅速而广泛，疗效好，生物利用度高，毒副作用较少，是目前比较理想的抗真菌药物［16］。高龄患者多存在冠心病、慢性心功能不全等心脏疾病，心脏储备能力下降，感染后每日静脉液体量增多，容易诱发心功能不全或心功能不全加重，所以对于高龄患者，口服给药是比较理想的方式。

氟康唑的主要副作用是肝脏损伤。老年人肝脏对许多依赖肝细胞的细胞色素P450系统代谢的药物清除能力下降，但是氟康唑对真菌细胞膜中的细胞色素P450的结合力远高于对哺乳动物细胞色素P450的结合力，因而对人类肝毒性低［17］。本研究中，治疗组仅2例发生血谷丙转氨酶轻度升高（46～80 mmol/L），及时停服氟康唑，未予特殊处置，谷丙转氨酶均恢复正常。表明氟康唑肝毒性小，可安全用于高龄患者。

本研究发现继发真菌共14例，培养菌株28株，其中非白色念珠菌如热带念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等较前增多，虽然本研究样本量有限，但是临床工作中也有同感，与国外文献［18］报道一致。

Montagna等［19］在一项多中心研究得出重症患者真菌感染后病死率很高，高达61.5%。虽然大多并不是直接死于真菌感染而是原有基础疾病，但真菌感染明显加速了患者病情的进展，最后导致患者死亡。本研究继发真菌感染14例，死亡8例，病死率为57.1%，略低于以上研究，除外样本量不足的原因，考虑本研究虽然入组患者为高龄患者，但可能与排除了重症肺炎和危重患者有关。

有研究发现，早期经验性治疗虽然有引发过度治疗和住院费用增加的风险，但是可以抑制病情恶化，降低病死率［20］。本研究预防性口服氟康唑，虽然医疗费用有所增加，但是与明显降低了继发真菌感染的发生率和病死率相比，不值一提。且若患者发生真菌感染，其抗真菌治疗的药物如卡泊芬净，米卡芬净，伏立康唑等费用均较昂贵，而且用药疗程较长。

《念珠菌病治疗临床实践指南》（美国感染病学会2009年更新）中指出重症患者预防性抗真菌治疗研究中均未发现念珠菌属的氟康唑耐药现象增加或出现念珠菌种属比例的显著改变。

因为真菌感染临床诊断难度大，临床表现不典型，且真菌感染是院内感染的常见微生物，在谭玉萍等［21］对高龄老年肺炎的临床分析中发现HAP组真菌感染明显高于CAP组，占28.6%。分析原因为HAP组患者与CAP组相比，全身营养状况差，住院时间长，交叉感染机会明显增加，加之反复应用广谱抗生素，易造成菌群失调，从而导致真菌感染。

所以本研究治疗组患者病程明显短于对照组，原因可能为及早应用氟康唑，患者体内已经达到抗真菌的血药浓度，故即使出现真菌感染，氟康唑也立即发挥抗真菌作用，使真菌感染消灭于萌芽中，加大氟康唑的预防作用，从而不会因为继发真菌感染使病情迁延不愈。另外还有可能患者本身为细菌真菌混合感染，又因为广谱抗菌素的使用使得真菌感染加重。故尽早使用氟康唑也起到积极治疗作用。若等待细菌培养结果回报明确诊断为真菌感染势必会耽误治疗，使患者病程延长。

高龄患者发生继发真菌感染，病死率高，早期诊断困难，预防性应用用氟康唑抗真菌治疗能大大降低其患病率和病死率。通过本临床分析证实，高龄医院获得性肺炎患者预防性应用氟康唑抗真菌治疗可以缩短患者病程，改善预后，病死率下降，使患者受益。

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Curative Effect Analysis of Prophylactic Use of Fluconazole Antifungal Therapy in Elderly Patients with Hospital Acquired Pneumonia

HU Wei，LI Er-ran.//Medical Innovation of China，2016，13（29）：115-119

Objective：To investigate the efficacy of prophylactic use of fluconazole antifungal therapy in the elderly patients with hospital acquired pneumonia （HAP）.Method：The clinical data of elderly patients who from January 2013 to December 2015 in our hospital diagnosed as HAP were collected.Useing the fungal infection risk factors scoring system by the West Virginia University School of Medicine established （Multi-disease Risk Assessment Program， MDRA） for grading ，MDRA score more than 25 points were selected with a total of 68 cases. According to whether prophylactic use of fluconazole ，the patients divided into prevention group and control group. The course of disease ， the incidence of multiple organ dysfunction syndrome in elderly patients（MODSE），secondary fungal infection rate， fatality rate and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Result：The course of the prevention group was （14.20±2.87）d，the control group was （16.70±3.98）d，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.The incidence of MODSE of the prevention group was 2 cases（6.5%）， the control group was 9 cases（24.5%），and the difference was statistically significant（P＜0.05）.The incidence of fungal infection of the prevention group was 9.6%，the control group was 29.7%，and the difference was statistically significant （P＜0.05）.1 case was death in the prevention group and 7 cases were in the control group，the difference was statistically significant（P＜0.05）.In the prevention group before fluconazole stopped，there were 2 cases with ALT slightly elevated（46-80 mmol/L），timely after discontinuation of fluconazole，and no special treatment，alanine aminotransferase recovered to normal.Conclusion：Elderly hospital acquired pneumonia patients with prophylactic use of Fluconazole antifungal therapy can shorten the course of patients，improve the prognosis，it is worthy of clinical promotion.

Fluconazole； Elderly； Hospital acquired pneumonia； Fungal infection； Prevention

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.031

①中国医科大学附属第一医院 辽宁 沈阳 110001

李尔然

（2016-05-18） （本文编辑：程旭然）