肿瘤治疗的里程碑

丁列明

肿瘤（恶性肿瘤）也称为癌，是人类健康文明的大敌。肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，正常的细胞突变为肿瘤细胞，失去生长调控，异常增生而形成的。肿瘤细胞具有生长速度快、呈浸润性生长的特点，往往会造成人体消瘦、无力、贫血、发热以及严重的脏器功能损伤等，最终导致患者死亡。常规的生化和影像学检测发现肿瘤时，常已到晚期。肿瘤病在我国5年生存率不到30%。因此，人们谈癌色变。如乔布斯死于胰腺癌，罗京死于肝癌，姚贝娜死于乳腺癌。肿瘤治疗费用高，患者治疗过程极其痛苦，因此也有梅艳芳等患者放弃治疗的例子。

肿瘤的发生有遗传因素，也有环境因素。虽然儿童、青少年都会发生肿瘤，但肿瘤主要发生在中老年群体中。随着全球老龄化的加剧和环境的持续恶化，肿瘤病对社会的危害越来越大。根据国际癌症研究中心估计，未来全球肿瘤发病人数将以年均3%～5%的速度递增，预计2020年开始，全球每年将有2000万新发病例，死亡人数将达1200万。2015年，我国肿瘤新发病例约430万，死亡病例约280万，平均每2个家庭就会有1个肿瘤病患者。

开启靶向治疗时代

人类与肿瘤的斗争史可以上溯至我国的周代和古埃及时代。目前，手术、放疗、化疗是治疗肿瘤的主要手段，拯救了大量患者的生命。放、化疗主要是根据肿瘤细胞生长快的特点加以选择性地杀灭，但是它们在杀灭肿瘤细胞的同时也会将身体中生长旺盛的骨髓干细胞、毛囊细胞、淋巴细胞等一并杀灭，造成患者免疫能力和身体机能的下降，甚至有些患者因为毒副反应太严重而无法继续接受治疗。

随着肿瘤研究的不断深入，科学家发现肿瘤细胞的发生和发展有着复杂的分子机理。肿瘤病的发生是由致癌基因的活化和抑癌基因的失活而引起的，人体细胞内有几百个基因与肿瘤发生有关。肿瘤细胞上会产生一些特殊的蛋白，改变细胞内的信号通路，进而改变细胞的生长、代谢。这些蛋白可以作为肿瘤标志物来进行肿瘤鉴别，有的还可以作为肿瘤治疗的药靶。随着科学家对肿瘤细胞发生分子机制的认识越来越深入，肿瘤治疗进入了一个全新的时代——分子靶向治疗时代。

药靶是造成肿瘤细胞无序生长的“肇事者”，这个肇事者一般是蛋白质。现在医学技术已可以精确到蛋白质分子中关键的活性结构部位。靶向药是能特异性结合药靶的化学分子，它可以是几百分子量的小分子，也可以是十几万分子量的抗体等。抗体的特异性好、副作用小，它一般不能进入细胞内，小分子制造方便、成本低，可以进入细胞内。

靶向药就像一把“神奇的手枪”，它能精确地瞄准一个细胞上的一种蛋白分子的特征性位点，准确攻击，有效消灭肿瘤细胞。靶向药可以阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖、转移的信号传导通路，阻止其增殖；也可以阻止肿瘤内血管生长，将肿瘤饿死，与靶分子特异结合。这类药物的效应仅被限定在肿瘤细胞上，这就降低了对正常细胞、组织功能的影响，从而提高了疗效、减少了毒副作用。同一种肿瘤，如肺癌，其致病的分子机制是不同的，也就是说有不同的药靶，因此要使用不同的靶向药。在使用靶向药物前，一般需要检测患者体内的药靶，从而预测该药物是否会起效用，这就是伴随检测，它是美国食品药品监督管理局（FDA）规定保证安全、有效用药的前提。

靶向药物分类

根据药物分子质量的大小，靶向药物可以分为大分子单克隆抗体和小分子靶向药两类。单克隆抗体是基于人体免疫系统原理开发的一类药物，抗体能够特异性地识别肿瘤的特异分子——药靶，并与之结合，激活细胞毒T细胞，达到清除肿瘤的目的。抗体药由于其特别好的靶向能力和低毒副作用，成为最主要的生物特效药，每年有几百亿美元的市场。现在药物学家又将毒素分子连接到抗体分子上形成“导弹药物”，更有效地杀灭肿瘤细胞。

小分子靶向药多为人工合成的化合物，因分子量较小而得名，主要通过抑制肿瘤生长信号转导过程中的一些重要激酶而发挥作用。小分子靶向药可以进入细胞膜内，特异性地阻断肿瘤细胞关键酶活性或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达，从而取得抑制或杀死肿瘤细胞的效果。也有通过抑制肿瘤内管的生长，来饿死肿瘤的。

抗体药常以免疫筛选的方法获取，小分子药物以前是通过药靶或肿瘤细胞进行化合物筛选的方法来获得，现在已可以根据药靶分子的三维结构进行计算机设计、筛选，这方面已经有了许多成功的例子。

靶向药物的临床应用

2001年，全球首个小分子靶向抗肿瘤药物伊马替尼（商品名：格列卫）以当时FDA史上最快的速度获批上市。2011年，我国自主研发的首个小分子靶向抗肿瘤药物埃克替尼（商品名：凯美纳）获批上市。迄今，全球已有数十种靶向药物从实验室进入临床治疗领域，涵盖肺癌、乳腺癌、白血病、结直肠癌、卵巢癌等多个瘤种。

肿瘤是由一大群肿瘤细胞组成的。这群肿瘤细胞是异质的，即细胞在分裂、增殖过程中，基因序列发生了变化，其中会有少量的肿瘤干细胞。它们对靶向药的反应是不同的，有些会造成靶向药失效，甚至使肿瘤产生耐药性。因此，有人认为肿瘤是一种聪明的组织，即在99%以上的细胞被靶向药灭杀时会有极少量的细胞能通过突变逃逸药物的灭杀，东山再起，使肿瘤复发。因此，我们常常需要针对突变蛋白的新药靶开发二代药、三代药等，或者用联合用药的方法来实现对肿瘤的抑制或杀灭。

魔高一尺，道高一丈。肿瘤细胞不断地在变，人类的科学技术也不断地在发展。目前第二代的阿法替尼、第三代的奥斯替尼已纷纷上市，未来将会有更多、疗效更好的靶向药物应用于临床。

如今，距离第一个肿瘤靶向药物问世已经过去了15年。随着越来越多的靶向药物按照询证医学的原则进入国际公认的标准治疗方案和规范，分子靶向治疗成为肿瘤治疗领域一个重要的里程碑。尽管攻克肿瘤的战争漫长而艰巨，但随着人类对于自身探索的不断深入，我们有理由相信，长期抑制、甚至治愈肿瘤的梦想，会随着精准医疗的发展最终变为现实。