迎接精准医疗时代

张铭

自2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”后，“精准医疗”成为覆盖全球的热门话题。中国也提出了自己的计划：2030年前，中国将在精准医疗领域投入600亿元。从国际性生命科学大计划来看，1990年启动的人类基因组计划中国占1%;2003年开始的蛋白质组计划，中国负责肝脏蛋白组，约占10%。现在开始的精准医疗计划中国将占有更大的比重。由此可以清晰地看到，中国在生命健康领域的快速发展，必将为人类文明发展做出巨大的贡献。

何谓“精准医疗”

我们先从一个具体的案例谈起。

美国华盛顿大学科学家卢卡斯·沃特曼参与了国际首例肿瘤基因组（白血病）的测序工作，但不幸的是，在此过程中他罹患自己所研究的白血病。

经过传统的化疗后，他的病情虽然暂时被控制，但5年后又再次复发。那次复发后，化疗、激素治疗甚至骨髓移植等所有手段都失去作用，卢卡斯的生存几率微乎其微。那时，卢卡斯所在的实验室对他的细胞进行全基因组DNA和RNA测序，从海量的基因数据中发现了一个叫FLT3的基因在肿瘤细胞中“异常活跃”。据此，医生在治疗方案中加入了一种用于治疗晚期肾癌的药物苏尼替尼，它能够有效地抑制FLT3的表达。结果连续服药2周后，卢卡斯体内的白血病细胞消失了，他又能重返科研岗位了。

精准医疗（Precision Medicine）要以大群体（100万人）基因组测序、疾病蛋白组学分析、代谢组学分析技术为基础，结合大规模生物数据库和互联网数据分析技术，从基因序列、结构、数量，从蛋白质的数量、活性、修饰程度和整体代谢的细微变化来认识病因、病理，以揭示疾病冰山水下巨大的未知部分，从分子水平来认识疾病的因由和变化规律。在此基础上，我们就可以结合最新的基因治疗技术、细胞治疗技术、靶向药物的开发和应用、高精度影像分析、微创和手术机器人技术，并整合医院以及个人健康动态数据库、电子病历、数字化监护系统、互联网专家系统（远程专家和机器学习系统）实现对疾病的精准医疗。

精准医疗强调在疾病治疗时要考虑个人的基因变化、环境影响和生活方式等因素，针对性地选择最佳疗法，实现更为准确的个性化治疗（Personalized Medicine），达到提高疗效、减少费用和降低副作用的目的。精准医疗的一个基本理念是：人体是一个复杂的体系。每一个人的基因组、蛋白质组、代谢组都是不同的，而且活的有机体细胞在不断分裂，基因会突变，蛋白、代谢也会发生变化，因而严格来说，每个人的疾病都是不同的症状——可以相似，但分子机制可能不同，需要同病异治。有的疾病症状不同，但可能分子机制是一样的，需要异病同治。因此要给每个患者制定不同的治疗方案，实现精准治疗。

癌症的精准诊疗

癌症是目前我国死因排第一的疾病。2015年，我国新发生癌症430万例，5年生存率不到30%。按组织细胞分类，癌症有100多种，美国FDA（Food and Drug Administration，美国食品药物管理局）批准的癌症药物也有100种。然而，肿瘤药物匹配治愈率却很低，这是因为癌症极其复杂。癌症的本质是多基因的遗传疾病，其基因组具有不稳定性。癌细胞在不断地分裂和增殖，积累突变，因此癌细胞拥有高度的异质性。一旦癌组织蛋白质的结构、活性、相对数量发生变化，代谢、微环境变化，就会引起癌细胞的异常生长。

传统肿瘤治疗是形象学诊断、手术治疗、放化疗和中医药治疗，这些都不能有效地治愈肿瘤。因此需要引入精准治疗的理念和方法。精准医疗是一个技术体系，由许多单项技术组合实现。即在治疗前进行ctDNA（循环肿瘤DNA）检测，CTC（循环肿瘤细胞）检测，以及免疫细胞功能评价。这些都是液体活检的方法，可以应用在健康人的体检中。在手术切除肿瘤组织时，可以取材做3D组织培养药物敏感检测，筛选最敏感的化疗药物用于指导临床用药。可以做PDX（人肿瘤组织的小鼠体内接种模型）进行活体药筛，并将其长期传代保存，监察肿瘤细胞变异，动态优化治疗药物。可以将在体外培养的肿瘤细胞建系，使其永生化。细胞系可以提取抗原做疫苗，或刺激免疫呈递细胞（DC）来提升机体特异性免疫功能。可以分离、诱导、活化、扩增对应的免疫细胞，进行免疫治疗。应用肿瘤材料进行基因组测序、蛋白质组分析、代谢组分析、大数据分析以发现特征性肿瘤标志物，从而进行精确的分子分型诊断。识别导致癌症的异常基因和蛋白质，发现药靶。针对性选择靶向药，筛选新药和制备单克隆抗体药，进而利用抗体序列制备个性化的抗原嵌合T细胞（CART），进行专一性的肿瘤杀灭，根治肿瘤。此外，还可以运用干细胞技术来提升免疫力，抑制肿瘤等等。

精准医疗需要整个医疗系统随之更新

组合运用这些精准医疗技术，可以大大提高肿瘤的抑制率和治愈率。美国在精准医疗的基础上提出了“新登月计划”，争取10年内能有效控制肿瘤。

精准医疗的挑战和展望

精准医疗的关键之一是数据库，但数据库的建立涉及到隐私和伦理方面的问题。如何在录入中央数据库的过程中保证病人数据的匿名？病人应该对自身的健康数据享有哪些权利？这种数据是否应该在国际间共享呢？这都需要进一步确定和规范化。此外，人们通过检测得到的基因信息虽然有助于更好地预防疾病，但同时是否也会造成病人的心理压力？如体检结果不好，会不会受到保险公司或用人单位的歧视？这些都需要规范。

临床试验数据整合和标准化需要生物学、病理学、计算机科学等多学科的协作;发展基础研究到临床数据的整合、网络风险预测模型等，都是精准医疗的主要发展方向。

事实上，美国版“精准医疗”中的关键词为“基因测序、肿瘤、个性化”。奥巴马曾这样解释：“把按基因匹配癌症疗法变得像输血匹配血型那样标准化，把找出正确的用药剂量变得像测量体温那样简单。要在正确的时间，给正确的人以正确的治疗。而且要次次如此。”

中国工程院院士詹启敏说：“精准医学是我国医学发展的历史机遇，是医学科技发展的必然，对目前临床疾病诊断方式、疾病分类类型、临床诊疗路径、规范指南标准，都将产生革命性影响。”