基因测序、基因治疗与精准医疗

祁鸣+蔡泽泓

精准医疗的概念是建立在大规模基因组测序和分析的基础上的。

基因是生命的密码

基因是DNA上的功能片段。根据生物科学的中心法则：基因指导蛋白质合成，蛋白质实现生命活动。基因是遗传物质，生物世代繁衍传递的是DNA，因此可以说，地球生物的繁荣，本质上是DNA的多姿多彩的演绎。通过研究各种生物基因组的序列，我们就能知道草履虫与人是在13亿年前分离的 ；人是由300～400万年前的一种猴子进化而来的；人类有共同的非洲母亲。

人的基因组大约有2万个基因。只要其中一个碱基发生变化就可能引起一个氨基酸的变化，一个氨基酸的改变又会引起蛋白质结构的变化，造成一种疾病。最经典的例证就是镰刀性贫血病，镰刀状红细胞血红蛋白的突变不改变携带氧气的能力，但改变了蛋白聚合的形态，使血红细胞的形状由甜饼圈状变成镰刀状，因此在血管中容易堵塞破裂而造成贫血。由此可见，人类基因序列与人类的生命健康有着极为重要的关系。

基因认知的里程碑

1985年，美国能源部科学家率先提出人类基因组计划（human genome project， HGP）草案，并于1990年正式启动。美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。实施该计划的目的是要揭开组成人体2.6万个基因的30亿个碱基序列的秘密。计划于2003年提前两年完成。人类基因组计划的完成，揭开了生命科学的天书，也确认人的生长发育、疾病健康、衰老死亡都与基因编码有关。在研究基因组的过程中，测序技术也在不断改进、提高。这么说吧，当初花13年完成的全基因组测序，如果放在现在进行的话，不用3天就可以完成。不仅如此，费用也大为降低。现在测1个基因组1天时间都不用，费用也在1000美元以下，而2005年需要100万美元。如此节时省钱的原因是，最新的基因测序仪中，芯片早已代替了传统激光镜头、荧光染色剂等，通过半导体感应器，可直接检测DNA复制时产生的离子流。当试剂通过集成的流体通路进入芯片时，密布于芯片上的反应孔立即成为上百万个微反应体系。这种技术组合，使研究人员可以在短时间内获取基因信息。

让人开眼的基因治疗

技术进步使大规模测序成为可能，美国、英国和我国都已实施了百万人规模的测序计划。结合临床数据分析，发现了4000多种遗传病，1.1万个与疾病基因相关的靶点，明确了亨廷顿氏舞蹈症、遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病，以及心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精神类疾病（老年性痴呆、精神分裂症）、自身免疫性疾病等多基因疾病。这些新发现，为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。

基因测序巨大的应用前景，催生出全球6000多家各种测序公司，形成了万亿美元的市场。在目前普遍开展的产前诊断中，已知遗传病约7000种，以此推算，每100个新生儿中约有3～10个患有各种程度不同的遗传病。遗传病是由于基因序列改变所致的疾病，具有先天性、终生性和家族性。遗传病造成了巨大的社会和家庭负担，而基因测序为遗传病的防范提供了基础。无创DNA产前检测技术仅需采取孕妇静脉血即可，它利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，从中得到胎儿的遗传信息。

基因测序技术能锁定个人病变基因，提前预防和治疗，最广为人知的是影星安吉丽娜·朱莉，她有乳腺癌家族史，通过基因检测提前预知了乳腺癌和卵巢癌的风险，切除了双侧乳腺和卵巢。

精准治疗方兴未艾

有了基因测序，就可以实现精准治疗。这是因为通过病人的基因组序列，就可以推断出酶的形状，构建准确的蛋白质三维结构，主治医生就可以借此筛选匹配药物，给出最优处方。现在很多靶向药物在使用时都要进行基因分析，即伴随诊断，因为很多靶向药物是针对基因突变设计的，有突变就特效，没突变就无效。可见，基因组分析使治疗越来越精准。

当确切地知道基因序列的变化导致了某疾病，我们就可以用最新的基因打靶技术，进行基因定点修复，这个修复，其实就是用正确的序列来替换错误的序列。当然，这是一项难度十分大的工作，而且常常要在生殖细胞或干细胞上进行。因为，在人体约80万个细胞中，绝大多数细胞有全套染色体DNA，也就是每一个细胞都有30亿个碱基对，假设我们把一个碱基看成3cm的乒乓球那样大，那么一个细胞内的DNA就可以绕地球两圈半。要在这么长的DNA上准确地改变一小段，那是及其艰难的工作。好在一种CRISPR/Cas9技术可以实现这个目的，只是它必须通过在生殖细胞上应用基因编辑技术来纠正遗传病，或提高基因质量。这方面有很大的想象空间，不过需要严格遵守伦理学规定。

21世纪是基因的世纪，随着基因技术的不断突破，相信不远的将来，我们每个人都会进行一次基因测序。个人基因序列就像每个人的身份证，独此一份，绝无重复。个体通过检测基因，可以预知自己未来的健康状况，从而有针对性地进行保健和治疗。这将颠覆传统的健康观念，帮助人们从被动预防治疗走向主动预知健康。

期待医学因精准医疗而大放异彩！