乌司他丁联合胸腺肽对脓毒血症患者免疫调理的临床研究

韩 宇， 张素梅， 施 锐

（安徽省六安市人民医院重症医学科， 安徽 六安 237005）

乌司他丁联合胸腺肽对脓毒血症患者免疫调理的临床研究

韩 宇， 张素梅， 施 锐

（安徽省六安市人民医院重症医学科， 安徽 六安 237005）

目的：研究乌司他丁联合胸腺肽对脓毒血症患者免疫调理的临床效果。方法：选取2009 年1月至2015年12月安徽省六安市人民医院ICU脓毒症患者40例，随机分为治疗组和对照组，各20例。对照组采用经典SSC治疗，治疗组在上述治疗基础上，加用乌司他丁和胸腺肽联合免疫调理治疗。观察治疗前和治疗后4、7d的C反应蛋白（CRP）的动态变化，比较患者的慢性健康评分系统（APACHE-Ⅱ）评分、器官功能障碍评分（MODS评分）。结果：疗后治疗组C反应蛋白、APACHE-Ⅱ及MODS评分显著下降（p＜0.05）。结论：联合应用胸腺肽和乌司他丁治疗脓毒症，可提高患者免疫力，显著降低C反应蛋白、APACHE-Ⅱ及MODS评分，改善患者病情。

脓毒症； 乌司他丁； 胸腺肽； C反应蛋白； APACHE-Ⅱ评分； MODS评分

脓毒症是一种由感染导致的全身性的炎症反应［1］。乌司他丁和胸腺肽作为重要的免疫调节药物的作用越来越受到医疗领域的密切关注。研究提示，这两种药物单独或协同用药可对脓毒症起到治疗作用［1］，胸腺肽可提升一些淋巴细胞水平以及淋巴细胞比率，提高患者的自身免疫能力，降低患者的APACHE-Ⅱ评分，减少患者呼吸机辅助通气时间，减少患者在ICU的住院时间［2］。而乌司他丁则可使脓毒性患者的血压、心排指数、血糖、剩余碱和乳酸等指标大大得到改善，死亡率明显降低［3］。虽然乌司他丁和胸腺肽的主要作用是抗炎和免疫刺激，但也具有多靶点的治疗作用。乌司他丁是丝氨酸酶抑制剂，可以抑制凝血因子的活化，从而产生抗凝作用；胸腺肽则具有抑制中性粒细胞的延缓凋亡的功能，具有缓解炎症反应的作用［4］。本研究是在脓毒症诊治指南提出的“经典治疗方案”基础上，加用乌司他丁和胸腺肽治疗脓毒症患者，检测其非特异性免疫指标，分析治疗前后患者的免疫状态及APACHE-Ⅱ和MODS评分。

1 资料与方法

1.1 研究对象：选择2009年1月至2015年12月本院ICU脓毒症患者40例。符合2008年脓毒症诊断标准，其中全身炎症反应综合征（SIRS）采用1992年美国胸科医师协会/危重病医学会（ACCP/SCCM）推荐的诊断标准。以简单随机抽样方法分成对照组和治疗组，每组各20例，两组患者在性别，年龄构成，治疗前APACHEⅡ和MODS评分之间的差别无统计学意义。患者如存在恶性肿瘤晚期或心肺复苏术后或年龄＜18岁或使用过激素及免疫抑制剂或在入选治疗未超过24h排除。

1.2 研究方法：对照组给予治疗原发病、抗炎、维护内环境稳定以及营养和器官功能支持治疗；治疗组在对照组治疗基础上加用乌司他丁注射液联合胸腺肽注射液。所有患者监测治疗前及治疗后4d，7d的外周血CRP。比较两组患者治疗前及治疗，4d，7d急性生理与慢性健康评分（APACHE-Ⅱ）、器官功能障碍评分（MODS评分），见表1。

1.3 统计学方法：检测结果表示，用SPSS20.0软件进行统计学处理，组间比较应用重复测量方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 治疗前后治疗组和对照组的APACHE-Ⅱ、MODS评分及C反应蛋白的结果

2 结 果

2.1 一般情况分析：共有40例患者入选，对照组20例，男11例，女9例，平均年龄（56.1±17.3）岁；治疗组20例，男14例，女6例，平均年龄（52.1±16.3）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义。

2.2 两组患者治疗前：C反应蛋白APACHE-Ⅱ、MODS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后第4天，第7天，两组C反应蛋白APACHE-Ⅱ、MODS评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

有作者提出了“抗炎、免疫刺激并举”，这是一种新的免疫调理治疗策略，他们成功地完成了一项多中心RCT研究，即联合使用乌司他丁和胸腺肽治疗严重脓毒症的相关研究。理想的免疫治疗应该能覆盖参与脓毒症病理过程的多个方面，目前能够满足这个要求的最好抗炎药物是乌司他丁，乌司他丁前体是在肝脏合成的，是一种无活性的胰蛋白酶的抑制剂，经过弹性蛋白酶裂解，裂解的产物的轻链即是具有抗炎活性的乌司他丁，乌司他丁并不直接影响免疫系统的上游，而是通过拮抗水解蛋白酶，弹性蛋白酶，胰蛋白酶，髓过氧化物酶等具有细胞毒性的酶而对细胞提供直接保护。乌司他丁不仅可以直接结合细菌毒素，还能够拮抗氧自由基，进而减轻全身炎症反应对组织器官造成的损伤，从而实现对器官功能的保护，减少MODS的发生，甚至结合细菌内毒素。但在炎症反应情况下，内源性乌司他丁不足，必需摄入外源性乌司他丁。胸腺肽来自胸腺激素，它具有刺激淋巴细胞增殖，分化成熟，并增加抗原提呈细胞活性。C反应蛋白由机体产生的急性时相蛋白，参与免疫反应，是机体的抗炎介质之一，对炎症反应有遏制作用。在炎症的急性期很快升高，它在抗炎治疗后迅速下降，CRP的水平和炎症及损伤的程度密切相关。在本研究中，两组患者经过治疗后，CRP的水平均出现下降，但是治疗组下降较对照组明显，和治疗前相比出现差异具有统计学意义。

APACHE-Ⅱ评分，急性生理与慢性健康评分。APACHE-Ⅱ评分与疾病的严重程度呈正相关，越来越多广泛应用于监测患者病情变化及相关预后情况，因为它能以数据化的形式反映患者的疾病情况。

MODS评分是Marshall于1995年提出，Richard于2001年改良，能够反应六大脏器功能状况的众多生理变量，从中选出一个最能准确代表脏器功能状态的最佳生理变量，它是器官功能不全评估的敏感指标，主要优点是参数少，评分简单，并且对病死率及预后预测准确。MODS评分细则见表2。

表2 MODS评分细则

在本研究治疗初期，两组患者的APACHE-Ⅱ评分及MODS评分无明显差异，说明两组患者病情的严重程度无明显差异。在经过给予加强监护与相关治疗后，患者的平均APACHE-Ⅱ评分及MODS评分逐渐下降，这反映出患者的总体的病情在好转，但治疗组与对照组的APACHE-Ⅱ评分及MODS评分的下降幅度有显著差异，提示治疗组患者的病情改善较对照组具有统计学意义，有显著差异。

［1］ 张明，林钦汉，李少娟，等.乌司他丁和胸腺肽α1对脓毒症大鼠心肌的保护作用［J］.中国现代医药杂志，2016，18 （3）：17～20.

［2］ 俞杨，田金徽，杨克虎，等.胸腺肽α1治疗脓毒症的系统评价［J］.中国危重病急救医学，2009，21（1）：21～24.

［3］ 黎文研，周立新，誉铁鸥，等.乌司他丁对脓毒症休克患者乳酸清除率的影响［J］.岭南急诊医学杂志，2014，19（3）：224～225.

［4］ Romani L，Bistoni F，Gaziano R，et al.Thymosin alpha 1 activates dendritic cells for antifungal Th1 resistance through toll-like receptor signaling［J］.Blood，2004，103（11）：4232～4239.

Clinical Study of Ulinastatin and Thymosin on Immune-modulation in Septic Patients

HAN Yu， ZHANG Sumei， SHI Rui
（The People's Hospital of Lu'an，Anhui Lu'an 237005，China）

Objective：To study the clinical effect of immune-modulation therapy of ulinastatin and thymosin in the treatment of sepsis.Methods：40 patients with sepsis admitted to ICU from Jan.2009 to Dec.2015 were divided into two groups randomly，therapy group and control group.The control group was given routine therapy，while the therapy group was given routine therapy of thymosin and ulinastatin.The dynamic change of C-reactive protein in therapy group were observed before and after therapy on the 4th and 7th day.The score of MODS and APACHIE-Ⅱwere observed.Results：After treatment，the levels of C-reactive protein and the score of MODS and APACHIE-Ⅱafter therapy on the 4th and 9th day decreased significantly.Conclusion：Treating the patients with thymosin and ulinastatin can raise their immunity，decrease the levels of CRP and APACHEⅡand MODS score and improve their prognosis.

Sepsis； Thymosin； Ulinastatin； C-reactive protein； APACHE-Ⅱscore；MODS score

1006-6233（2016）09-1409-03

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.09.001

国家自然科学基金青年科学基金项目，（编号：81201907）

张素梅