万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗颅内葡萄球菌感染的系统评价

黄汉辉，严建泉，谭湘萍，钟文飞，王智坚#

(1.广州医科大学附属第三医院药学部，广东 广州　510150； 2.广州医科大学附属第三医院神经外科，广东 广州　510150)



万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗颅内葡萄球菌感染的系统评价

黄汉辉1*，严建泉2，谭湘萍1，钟文飞1，王智坚2#

(1.广州医科大学附属第三医院药学部，广东 广州510150； 2.广州医科大学附属第三医院神经外科，广东 广州510150)

目的：系统评价万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗颅内葡萄球菌感染的疗效。方法：检索Pubmed、Cochrane Library、EMbase及中国学术文献总库、万方数据库及维普数据库中2014年12月31日前发表的有关万古霉素鞘内阶梯浓度注射给药法治疗颅内葡萄球菌感染的文献，采用严格的文献筛选及质量评价标准，提取有效数据，分别对总有效率、体温、血液白细胞计数、脑脊液生化检查各项指标进行文献荟萃(Meta)分析。结果：共纳入4篇文献、173例患者，Meta分析结果显示，与对照组及本组治疗前比较，万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗颅内葡萄球菌感染，可显著降低患者体温(Z=12.49，MD=2.21，95%CI=1.87～2.56，P<0.000 01)、血液白细胞计数(Z=30.17，MD=38.38，95%CI=35.88～40.87，P<0.000 01)及脑脊液蛋白含量(Z=12.19，MD=0.64，95%CI=0.54～0.75，P<0.000 01)，可升高患者脑脊液葡萄糖含量(Z=9.51，MD=-1.03，95%CI=-1.25～-0.82，P<0.000 01)及脑脊液氯化物含量(Z=16.58，MD=-43.11，95%CI=-48.21～-38.02，P=0.80)。结论：万古霉素鞘内阶梯浓度注射可有效治疗颅内葡萄球菌感染。

Meta分析； 万古霉素； 鞘内阶梯浓度； 葡萄球菌属； 颅内感染

颅内感染作为神经外科并发症，在临床上较为常见。颅脑外伤、手术后及某些全身性疾病患者血-脑脊液屏障通透性增加，葡萄球菌透过血-脑脊液屏障导致感染发生率升高[1]。颅内感染发展快，病死率高达3.18%～30.00%，对患者的危害很大[2]。万古霉素是目前控制颅内葡萄球菌感染极为有效的抗菌药物[3]，临床传统给药方式为全身用药配合腰椎穿刺蛛网膜下腔脑脊液引流，或鞘内单剂量注射万古霉素，对疾病的控制具有一定作用，但疗程长、不良反应率较高、易引发二次感染，治疗效果尚不尽如人意[4]。近年来，有多项研究采用鞘内阶梯浓度注射万古霉素治疗颅内感染，疗效较好，但样本量较小。现对已发表的相关研究进行Meta分析，综合评价鞘内阶梯浓度注射万古霉素治疗颅内感染的疗效。

1　资料与方法

1.1纳入和排除标准

(1)纳入标准：①截至2014年12月31日的前瞻性临床试验研究；②研究随访期限为7 d；③有完整的统计结果描述或原始数据；④干预方法为万古霉素鞘内阶梯浓度注射给药(在局部麻醉状态下，取腰椎4—5间隙进行蛛网膜下腔穿刺，缓慢引流脑脊液后，注射0.9%氯化钠注射液+万古霉素，1日1次，万古霉素剂量逐日递增)；⑤万古霉素注射阶梯为20、40、60、80、100、120、140 mg。(2)排除标准：数据不全的研究；病例报告；经验性报道及综述；动物实验研究及重复的文献。

1.2检索策略

以主题词、关键词及手工检索方式检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国学术文献总库(包括会议论文、报刊文章、学术论文和期刊论文等)、万方数据库及维普数据库中2014年12月31日前发表的中英文文献。检索英文主题词为“vancomycin”，英文关键词包括“intracranial infection”“intrathecal injection”。中文检索词为“万古霉素”“鞘内”“阶梯浓度注射”及“颅内感染”

1.3评价指标

结局指标：治疗后的总有效率(治愈率+显效率)；治疗前后实验室指标改善情况，包括体温、颅内压、血液白细胞计数及脑脊液葡萄糖含量、蛋白定量及氯化物含量。

1.4资料提取和质量评价

资料提取和质量评价由2名评价员独立、盲法操作，检索过程中出现意见不一致，则协商一致后解决。

1.5统计学方法

2　结果

2.1纳入文献的基本特征与质量评价

共检索到英文文献2篇，1篇为病例研究，1篇内容不相关；中文文献10篇，2篇内容不相关，3篇为同一研究重复发表，2篇治疗方式不同。根据纳入及排除标准，最后仅纳入4篇中文文献[3，5-7]，见表1。采用Jadad量表对所纳入文献进行方法学质量评价，得分均<4分。

表1　纳入文献的基本特征Tab 1　General characteristics of included literatures

2.2Meta分析结果

2.2.1总有效率：仅2篇文献[6-7]报道了总有效率，共142例患者，其中观察组71例，对照组71例。异质性分析结果显示，χ2=4.18，P=0.04，I2=76%，各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，2组患者总有效率的差异无统计学意义(Z=0.57，RR=1.11，95%CI=0.77～1.60，P=0.57)，见图1。

2.2.2体温：3篇文献[3，5，7]报道了体温变化情况，共81例患者。异质性分析结果显示，χ2=8.11，P=0.02，I2=75%，各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗治疗后，患者体温较治疗前显著下降，差异有统计学意义(Z=12.49，MD=2.21，95%CI=1.87～2.56，P<0.000 01)，见图2。

2.2.3血液白细胞计数：3篇文献[5-7]报道了血液白细胞计数变化情况，共102例患者。异质性分析结果显示，χ2=16.60，P=0.000 2，各研究间具有明显统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗治疗后，患者血液白细胞计数较治疗前显著降低，差异有统计学意义(Z=30.17，MD=38.38，95%CI=35.88～40.87，P<0.000 01)，见图3。

2.2.4脑脊液葡萄糖含量：3篇文献[3，5，7]报道了脑脊液葡萄糖含量变化情况，共87例患者。异质性分析结果显示，χ2=0.79，P=0.67，I2=0%，各研究间存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗后，患者脑脊液葡萄糖含量较治疗前显著升高，差异有统计学意义(Z=9.51，MD=-1.03，95%CI=-1.25～-0.82，P<0.000 01)，见图4。

2.2.5脑脊液蛋白含量：3篇文献[5-7]报道了脑脊液蛋白含量变化情况，共102例患者。异质性分析结果显示，χ2=0.74，P=0.69，I2=0%，各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗后，患者脑脊液蛋白含量较治疗前明显降低，差异有统计学意义(Z=12.19，MD=0.64，95%CI=0.54～0.75，P<0.000 01，见图5。

图3　万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗前后颅内葡萄球菌感染患者血液白细胞计数变化比较的Meta分析森林图Fig 3　Meta-analysis forest plot of comparison of changes of leukocyte count in intracranial staphylococcal infection patients before and after intrathecal gradient injection of vancomycin

图4　万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗前后颅内葡萄球菌感染患者脑脊液葡萄糖含量变化比较的Meta分析森林图Fig 4　Meta-analysis forest plot of comparison of changes of glucose content in cerebrospinal fluid in intracranial staphylococcal infection patients before and after intrathecal gradient injection of vancomycin

2.2.6脑脊液氯化物含量：2篇文献[5，7]报道了脑脊液氯化物含量变化情况，共66例患者。异质性分析结果显示，χ2=0.07，P=0.80，I2=0%，各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗后，患者脑脊液氯化物含量较治疗前显著降低，差异有统计学意义(Z=16.58，MD=-43.11，95%CI=-48.21～-38.02，P=0.80)，见图6。

图5　万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗前后颅内葡萄球菌感染患者脑脊液蛋白含量变化比较的Meta分析森林图Fig 5　Meta-analysis forest plot of comparison of changes of protein content in cerebrospinal fluid in intracranial staphylococcal infection patients before and after intrathecal gradient injection of vancomycin

2.3发表偏倚分析

由于本研究纳入分析较少，因此，结果应皆可能存在一定的发表偏倚。

图6　万古霉素鞘内阶梯浓度注射治疗前后颅内葡萄球菌感染患者脑脊液氯化物含量变化比较的Meta分析森林图Fig 6　Meta-analysis forest plot of comparison of changes of chloride content in cerebrospinal fluid in intracranial staphylococcal infection patients before and after intrathecal gradient injection of vancomycin

3　讨论

葡萄球菌颅内感染在神经外科并发症中极为常见，危害性极大[8]，涉及菌种包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及溶血葡萄球菌等，其中耐药金黄色葡萄球菌感染发生率最高，在神经外科重症监护病房中高达100%，且病死率高。传统全身用药或鞘内单剂量注射治疗方式的效果并不理想，原因可能是：(1)颅内感染菌对所用的药物不敏感；(2)全身用药物无法通过血-脑脊液屏障而使血药浓度较低，治疗效果差；(3)传统方法治疗的疗程长，药物毒副作用较大，且易发生耐药和二次感染。因此，选择合适的药物及用药方式对疾病的治疗至关重要。

已有研究发现，当药物浓度达到10倍有效杀菌浓度时才能达到有效抗菌效果[9]。全身用药，由于血-脑脊液屏障的作用，无法使颅内抗菌药物达到适宜浓度[10]。因此，近年来一些研究者开始采用鞘内阶梯浓度注射治疗颅内葡萄球菌感染，这种方法既可以达到足够的药物浓度，又可以减少全身连续大剂量用药的毒副作用。阶梯浓度注射常选择万古霉素，万古霉素是一种线性多肽，主要作用于细胞壁前体的D-丙氨酰-D-丙氨酸，合成中转糖基酶、转肽基酶和缩肽酶，阻断细胞壁的合成，最终导致细菌死亡[11-12]。葡萄球菌对万古霉素较为敏感[13]，正常情况下，万古霉素较难通过血-脑脊液屏障，鞘内注射能使万古霉素在颅内快速达到足够的血药浓度[14-15]。以往的研究结果皆表明，鞘内阶梯浓度注射万古霉素较传统疗法更有效。

然而，本研究将已有的2项研究进行Meta分析，并未发现鞘内阶梯浓度注射较传统全身疗法有更高的总有效率，这可能与纳入研究过少、可分析资料有限有关。Meta分析结果显示，鞘内阶梯浓度注射万古霉素治疗颅内葡萄球菌感染，可有效降低患者体温、血液白细胞计数、脑脊液蛋白含量，升高脑脊液葡萄糖及氯化物含量，效果显著。但由于纳入研究无有效对照比较，非随机对照研究，且研究数量过少，研究类型单一，无法避免可能存在的发表偏倚。鞘内阶梯浓度注射万古霉素法与传统方法的疗效比较，还需要更多的研究进一步证实。

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Meta-analysis on Intrathecal Gradient Injection of Vancomycin in Treatment of Intracranial Staphylococcal Infection

HUANG Hanhui1, YAN Jianquan2, TAN Xiangping1, ZHONG Wenfei1, WANG Zhijian2

(1.Dept.of Pharmacy, the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangdong Guangzhou 510150, China; 2.Dept.of Neurosurgery, the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangdong Guangzhou 510150, China)

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy of intrathecal gradient injection of vancomycin in treatment of intracranial staphylococcal infection. METHODS: Literature relevant to intrathecal gradient injection of vancomycin in treatment of intracranial staphylococcal infection published before Dec. 31st in 2014 from databases of Pubmed, Cochrane Library, EMbase, CNKI, Wanfang and VIP were retrieved, strict standard of literature screening and quality evaluating were adopted to obtain the valid data, and then Meta-analysis was conducted on the cure rate, body temperature, leukocyte count and biochemical examination results of cerebrospinal fluid in intracranial staphylococcal infection patients. RESULTS: Totally 4 literatures were involved, including 173 patients. The results of meta-analysis showed that, compared with the control group and before treatment, intrathecal gradient injection of vancomycin in treatment of intracranial staphylococcal infection could significantly decrease the body temperature(Z=12.49，MD=2.21，95%CI=1.87-2.56，P<0.000 01), leukocyte count(Z=30.17，MD=38.38，95%CI=35.88-40.87，P<0.000 01), and protein content in cerebrospinal fluid(Z=12.19，MD=0.64，95%CI=0.54-0.75，P<0.000 01), and increase the content of glucose(Z=9.51，MD=-1.03，95%CI=-1.25-0.82，P<0.000 01)and chloride(Z=16.58，MD=-43.11，95%CI=-48.21-38.02，P=0.80) in cerebrospinal fluid for intracranial staphylococcal infection patients, respectively. CONCLUSIONS: Intrathecal gradient injection of vancomycin in treatment of intracranial staphylococcal infection is significant.

Meta-analysis; Vancomycin; Intrathecal gradient; Staphylococcus; Intracranial infection

副主任医师。研究方向：神经外科。E-mail：qwzj2002@163.com

R978.1

A

1672-2124(2016)09-1242-04

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.09.034

2016-06-09)

*副主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：hhhsimon@163.com