万古霉素血药浓度监测Δ

林明琼，顾海滨，李　军，陈明红，叶丽芬

(福建中医药大学附属厦门第三医院药学部，福建 厦门　361100)



万古霉素血药浓度监测Δ

林明琼*，顾海滨#，李军，陈明红，叶丽芬

(福建中医药大学附属厦门第三医院药学部，福建 厦门361100)

目的：监测患者在应用万古霉素期间的血药浓度，以制订合理的临床给药方案。方法：选取2014年6月—2015年12月福建中医药大学附属厦门第三医院收治的使用万古霉素治疗的患者38例作为研究对象。采用酶放大免疫法进行血药浓度监测，观察患者万古霉素血药浓度值、临床疗效以及肾功能情况。结果：所有患者监测血药浓度47例次，其中血药谷浓度<10 mg/L者12例次，10～20 mg/L者21例次，>20 mg/L者14例次；所有患者的临床有效率为76.32%(29/38)；万古霉素血药谷浓度>20 mg/L的患者治疗后肌酐含量显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗前后尿素氮含量的差异无统计学意义(P>0.05)。结论：进行万古霉素血药浓度监测可使疗效更加显著，更好地实现个体化给药、减少不良反应。

万古霉素； 血药浓度监测； 临床药师； 用药分析

万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant stphylococcus aureus，MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和肠球菌等引起的重症感染的首选药物[1]。临床万古霉素使用量的增加导致细菌对其敏感性发生改变，《万古霉素临床应用中国专家共识》[2]和美国《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》[3]等认为，保持万古霉素血药浓度>10 mg/L可避免耐药菌株产生，但因万古霉素治疗窗相对较窄、个体差异较大、具有明显的肾脏毒性，临床应用时应进行血药浓度监测，并检查患者肾功能，以便及时调整用药剂量。采用个体化给药方式，可有效降低不良反应发生率，以便于临床制订合理的给药方案。

1　资料与方法

1.1资料来源

选取2014年6月—2015年12月福建中医药大学附属厦门第三医院(以下简称“我院”)收治的给予万古霉素抗感染治疗且进行血药浓度监测的患者38例作为研究对象。通过查阅电子病历，获取临床信息，如患者年龄、性别、临床诊断、病原学检查、用法与用量、联合应用抗菌药物、肾功能及疗效等情况，对相关数据进行统计分析。所有患者中，男性30例，女性8例；年龄2～80岁，其中<5岁者3例，>60岁者21例；住院时间3～30 d，平均(11.3±5.6) d。所有患者原患疾病都为重症感染，其中重症肺炎22例，脑出血6例，化脓性脑膜炎2例，左髂骨慢性骨髓炎1例，颅内缺损修补术1例，上消化道大出血1例，肝脓肿1例，脑室内占位切除术1例，外伤多发性骨折1例，感染性心内膜炎1例，右肺上叶恶性肿瘤术后感染1例。所有患者均做病原学检查，送检标本包括患者痰液、血液、脑脊液、引流液等，结果表明呈阳性者28例，即细菌阳性分离率为73.68%。

所有患者均静脉滴注万古霉素(美国礼来公司，批准文号：国药准字H20140174)，在第4剂或第5剂给药前30 min取谷浓度血标本。采用酶放大免疫分析法检测万古霉素的血药浓度[4]。仪器为VIVA-E临床化学分析仪，试剂为Emit 2000万古霉素检测试剂盒，均购自德国Dade Behringinc 公司。根据中国专家共识和美国MRSA指南，万古霉素血药谷浓度临床上应控制在10～20 mg/L，至少要保持在10 mg/L以上，以避免发生耐药。

1.3观察指标与疗效评定标准

于万古霉素治疗前、后检查患者的尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)水平。根据患者临床症状、体征、实验室检查、影像学检查、病原学检测结果，疗效评定标准为[5]：(1)痊愈：病情好转，各项指标恢复正常；(2)好转：病情好转，部分指标恢复正常；(3)无效：病情无好转或主动离院。总有效率=(痊愈病例数+好转病例数)/总病例数×100%。

1.4统计学方法

2　结果

2.1联合用药情况

所有患者中，单独使用万古霉素者仅1例，联用1种抗菌药物者17例，联用2种抗菌药物者16例，联用3种及以上抗菌药物者4例，联合用药率为97.36%(37/38)。联合应用的抗菌药物品种有哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、依替米星、头孢曲松、美罗培南、氟康唑、米卡芬净等；合用利尿药呋噻米者20例。

2.2血药浓度监测情况

（2）密集性。商业综合体一般都属于城市的核心商业区域，不分白天黑夜，人流量都有较稳定的保证，这些不同的社会功能之间可以实现较好的互补。

所有患者在不同的给药方案中共监测万古霉素浓度47例次，有7例进行了2次血药浓度监测，有1例进行了3次血药浓度监测，平均测定次数为1.24次/例。其中谷浓度<10 mg/L者12例次(25.53%)，谷浓度为10～20 mg/L者21例次(44.68%)，谷浓度>20 mg/L者14例次(29.79%)，见表1。

表1　万古霉素在不同给药方案中谷浓度分布情况Tab 1　Distribution of concentration of vancomycin in different dosage regimens

注：*仅1例

Note:*represents only 1 case

2.3临床疗效与谷浓度的关系

患者的总有效率为76.32%(29/38)，万古霉素谷浓度<10、10～20、>20 mg/L患者总有效率之间的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2　万古霉素临床疗效与谷浓度的关系[例(%)]Tab 2　Relationship between clinical efficacy and valley concentration pf vancomycin[cases(%)]

2.4肾功能

结果发现肾功能异常者有5例，表现为BUN、Scr水平升高，占总病例数的13.16%。造成肾功能异常的万古霉素谷浓度均>20 mg/L。万古霉素谷浓度<10和10～20 mg/L的患者治疗前后BUN、Scr的差异均无统计学意义(P>0.05)；万古霉素谷浓度>20 mg/L的患者治疗后Scr含量显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗前后BUN含量的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3　不同万古霉素谷浓度患者治疗前后肾功能指标 比较Tab 3　Renal funtion indicators of patients with different concentration of vancomycin before and after ±s)

3　讨论

3.1开展万古霉素血药浓度监测的重要性

万古霉素是临床上治疗MRSA和其他革兰阳性耐药菌的首选药物。然而，万古霉素的治疗窗较窄且不良反应严重，尤其是对于老年人、儿童及肾功能不全者，主要表现为肾毒性和耳毒性，严重者可导致肾衰竭和听力丧失[6]。本研究监测的38例患者原患疾病分布较广，多属病情危重、复杂感染病种，从病例的基本情况看，患者年龄跨度大，从儿童到80岁的老年人，且60岁以上老年患者占相当大的比例。所有患者当中，单独使用万古霉素者仅1例，联用1种抗菌药物者17例，联用2种抗菌药物者16例，联用3种及以上抗菌药物者4例，其中合并使用其他有肾毒性的药物如依替米星、呋塞米等，因此应更好地实施万古霉素血药浓度监测。

3.2万古霉素血药浓度监测情况

万古霉素在组织、体液中的穿透性不高，美国感染病学《2009年万古霉素治疗指南》指出，为了达到临床疗效，应控制万古霉素谷浓度为10～20 mg/L。为避免病原菌产生耐药性而使疗效降低，所以我院目前监测万古霉素有效血药浓度范围控制在10～20 mg/L。本研究结果显示，有21例次(44.68%)的血药谷浓度在此范围。国外的文献结果显示，当万古霉素谷浓度>20 mg/L时，肾毒性发生率可高达65%[7]。因此对于谷浓度>20 mg/L的患者，临床应及时减量，避免血药浓度过高导致的不良反应。当万古霉素谷浓度<10 mg/L，会导致疗效的下降或诱导耐药，临床应及时调整给药剂量使其达到有效治疗浓度，这样既可保证临床药物治疗效果，还可减少万古霉素中介金黄色葡萄球菌和异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌等耐药菌株的出现，降低其耐药性发生。本研究结果中，有12例次(25.53%)万古霉素谷浓度<10 mg/L，这可能与早期谷浓度范围标准(5～10 mg/L)导致的较小剂量用药习惯有关[8]。本研究共监测万古霉素血药浓度47例次，平均每例患者的测定次数为1.24次，说明我院对每位患者平均监测次数较少，应进一步加强血药浓度监测力度。因此临床药师在提供准确及时的治疗药物监测结果的同时，仍需要与医师进行深入沟通，深化药学服务。

3.3万古霉素临床疗效与谷浓度的关系

所有患者应用万古霉素治疗后的总有效率为76.32%(29/38)，与国内其他对340例使用万古霉素患者的研究报道结果(总有效率为81.2%[9])相近但偏低。导致万古霉素治疗总有效率不高的原因：(1)患者病情危重且多重感染，个体差异较大；(2)联用其他抗菌药物，影响万古霉素的药理作用，使其疗效降低等。血药谷浓度<10、10～20、>20 mg/L的患者总有效率之间的差异无统计学意义(P>0.05)，表明万古霉素的临床疗效与血药谷浓度之间无明显相关性，这与相关报道一致[10]。另有研究指出万古霉素的临床疗效与曲线下面积/最小抑菌浓度有关，即与血药浓度高于最小抑菌浓度的持续时间有关，再增加万古霉素的剂量，也不能进一步提高疗效，反而会增加其不良反应发生[4]。

3.4万古霉素谷浓度与肾功能

近年来，老年人万古霉素的用药剂量引起了较多关注[11-12]，特别是60岁以上老年患者的血药浓度随年龄呈显著上升趋势，这主要是由于老年患者肾血流量减少，肾小球和肾小管功能减弱，造成常规用法用量下万古霉素的清除减慢，血药浓度升高[13]。本研究结果表明，万古霉素血药谷浓度>20 mg/L的患者治疗前后血肌酐的差异有统计学意义(P<0.05)，这与相关文献报道一致[14]，提示可以将20 mg/L作为老年患者相关肾毒性的折点，但由于本研究样本量偏少，还有待扩大样本量进一步研究证实。本研究中，5例患者出现了不同程度的肾毒性，肾毒性发生率13.6%。该5例患者均为60岁以上的老年患者，其中4例患者联合应用具有肾脏毒性的氨基糖苷类抗菌药依替米星或利尿药呋塞米。结果表明，老年患者的万古霉素谷浓度过高(>20 mg/L)，且联合应用具有肾毒性的氨基糖苷类药以及利尿药是万古霉素引起肾毒性的因素之一。

3.5临床药师参与个体化的给药方案调整

我院临床药师共参与临床3例患者万古霉素治疗方案调整，主要是万古霉素谷浓度>20 mg/L的患者给药方案的调整，调整后均进行血药浓度的复查，3例复查患者的万古霉素谷浓度均达到正常参考治疗浓度范围。如某男性患者，72岁，因重症肺炎而入院。首次查血肌酐84.00 μmol/L，血尿素氮6.70 mmol/L，肾功能正常，给予常规剂量1 g，每12 h给药1次，静脉滴注；给予第4剂后谷浓度达28.53 mg/L，查血肌酐148.00 μmol/L，血尿素氮11.80 mmol/L；后调整至0.5 g，每8 h给药1次，静脉滴注，监测谷浓度为23.50 mg/L，此时查血肌酐119.00 μmol/L，血尿素氮8.50 mmol/L；后又调整至0.5 g，每12 h给药1次，静脉滴注，监测谷浓度为17.65 mg/L，此时查血肌酐85.00 μmol/L，血尿素氮6.20 mmol/L。临床药师根据血药浓度监测结果，经过多次参与调整给药方案，避免了万古霉素的蓄积而导致的肾损害，并且使患者感染得到有效控制。近年来有文献报道，当万古霉素谷浓度>15 mg/L时，肾毒性发生率达到29.6%，甚至更高[15]，因此该患者血药浓度为17.65 mg/L，虽未超过20 mg/L，血肌酐、尿素氮也降至正常，但仍应动态的监测患者用药后的肾功能变化，保证患者使用万古霉素的安全性。

综上所述，进行万古霉素血药浓度监测可使疗效更加显著，更好地实现个体化给药，减少不良反应，使万古霉素的临床应用更合理。

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Monitoring of Serum Concentration of VancomycinΔ

LIN Mingqiong, GU Haibin, LI Jun, CHEN Minghong, YE Lifen

(Dept.of Pharmacy, Xiamen the Third Hospital Affiliated to Fujian Traditional Chinese Medicine University, Fujian Xiamen 361100, China)

OBJECTIVE：To monitor the serum concentration of patients with vancomycin, so as to formulate the rational drug administration program for clinic. METHODS: 38 patients with vancomycin admitted into Xiamen the Third Hospital Affiliated to Fujian Traditional Chinese Medicine Universityvfrom Jun. 2014 to Dec. 2015 were selected as the research objects. Enzyme multiplied immunoassay technique was adopted to monitor the serum concentration. The serum concentration, clinical efficacy and renal function were observed. RESULTS: All patients were monitored for blood drug concentration for 47 cases, among which serum concentration <10 mg/L were 12 cases, 10～20 mg/L were 21 case, and >20 mg/L were 14 cases. The total effective rate of all patients was 76.32%. The creatinine value of patients with serum concentration >20 mg/L increased significantly compared with before treatment, the difference was statistically significant(P<0.05). Yet there was no statistical significance in urea nitrogen content before and after treatment(P>0.05). CONCLUSIONS: Monitoring of serum concentration of vancomycin can promote the efficacy, and can better achieve individualized administration, reduce the incidence of adverse drug reactions.

Vancomycin; Monitoring serum concentration; Clinical pharmacists; Analysis of drug use

福建中医药大学校管课题资助(No.XB2014059)

副主任药师。研究方向：临床药学。E-mail：7197559@163.com

R978.1+6

A

1672-2124(2016)09-1172-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.09.008

2016-06-22)

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：13395017660@163.com