阿替普酶静脉溶栓治疗前、后循环卒中的安全性和有效性的meta分析

佟　旭， 郑华光， 曹亦宾， 王拥军， 王伊龙， 刘　静， 刘静华， 田月明， 史　楠， 崔　颖， 李晶晶



阿替普酶静脉溶栓治疗前、后循环卒中的安全性和有效性的meta分析

佟旭1，2， 郑华光3， 曹亦宾1， 王拥军3， 王伊龙2， 刘静1， 刘静华1， 田月明1， 史楠1， 崔颖4， 李晶晶4

目的比较阿替普酶静脉溶栓治疗前、后循环卒中的安全性和有效性。方法利用计算机检索PubMed、Cochrane Library(2016年第1期)、EMbase、Web of Science和WangFang Data，查找国内外有关应用阿替普酶静脉溶栓在前循环与后循环卒中患者中的疗效对比的观察性队列研究，检索时限均为从建库至2016年1月。由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的质量后，采用Stata 14.0软件进行meta分析，从而比较前、后循环卒中患者在溶栓后发生症状性脑出血、所有脑出血、院内或90 d死亡、出院或90 d良好预后的情况有无差别。结果最终纳入9个观察性队列研究，共计3592例患者，前循环卒中有3177例(占88.4%)，后循环卒中有415例(占11.6%)。meta分析结果显示：与前循环卒中相比，后循环卒中溶栓后发生症状性脑出血(OR=0.29，95%CI=0.11～0.80，P=0.017)和所有脑出血(OR=0.27，95%CI=0.16～0.46，P<0.001)的风险更低，并且后循环卒中患者在出院时或溶栓后90 d的良好预后比例更高(OR=1.73，95%CI=1.23～2.41，P=0.001)，但是两组患者的院内或90 d死亡情况却无显著差异(OR=0.67，95%CI=0.39～1.16，P=0.155)。结论与前循环卒中相比，后循环卒中患者在接受阿替普酶静脉溶栓治疗后发生脑出血风险更低，短期功能预后更好，更安全有效。但受纳入研究的数量和质量所限，上述结论尚需开展更多高质量研究加以验证。

缺血性卒中；前循环；后循环；溶栓；预后；meta分析

在世界范围内，脑卒中是成人最主要的致死性和致残性疾病之一。阿替普酶是唯一获得循证医学支持并被批准用于急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的药物。尽管目前针对精心挑选的前循环卒中患者应该采取支架取栓器进行血管内治疗(I类推荐，A级证据)[1，2]，但是在大多数情况下，发病4.5 h内应用阿替普酶静脉溶栓仍是治疗所有类型的缺血性卒中的首选方法[3，4]。在过去的20 y中，一系列的随机对照溶栓试验和真实世界溶栓登记往往没有关注卒中部位与溶栓预后的关系，忽视了对后循环卒中的研究[5～11]。例如：(1)欧洲急性卒中协作研究(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)I和ECASS II只纳入了前循环卒中患者，却把后循环卒中排除在外[6，7]；(2)美国国立神经疾病与卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)溶栓试验和第三次国际卒中溶栓试验(The Third International Stroke Trial，IST-3)中纳入的后循环卒中患者非常少，仅占全部患者的5%～8%[5，9]；(3)ECASS III没有报道后循环卒中患者的例数[8]；(4)欧洲卒中溶栓安全监测研究(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke，SITS)是目前规模和影响力最大的真实世界卒中溶栓登记数据库，但遗憾的是，它也没有对卒中部位进行区分[10，11]。至今，有关比较前循环与后循环卒中溶栓疗效的文献数量有限，且结果存在分歧[12～20]。为了探讨阿替普酶静脉溶栓治疗前、后循环卒中的安全性和有效性到底有无差别，我们查阅国内外公开发表的相关文献，采用meta分析的方法评估不同卒中部位对静脉溶栓治疗预后的影响，以期为临床医生提供更可靠的证据。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型国内外公开发表、关于比较前循环卒中与后循环卒中患者的溶栓疗效的观察性队列研究。

1.1.2研究对象符合阿替普酶静脉溶栓适应证的急性缺血性卒中患者。

1.1.3研究分组根据患者的影像学特征结合临床表现，将患者分为前循环卒中或后循环卒中。前循环卒中在影像上显示急性梗死灶位于颈内动脉、大脑中动脉或大脑前动脉供血区，后循环卒中是指急性梗死灶位于基底动脉、椎动脉或大脑后动脉供血区。我们指定暴露组为后循环卒中患者，对照组为前循环卒中患者。

1.1.4治疗方法采用阿替普酶静脉溶栓，10%在1 min内静注，剩余90%在1 h内静点。

1.1.5结局指标提供结局指标的阳性事件例数和阴性事件例数；提供下列至少1个结局指标：(1)溶栓后7 d内发生的症状性脑出血：经CT或MRI证实的脑出血与患者临床症状恶化有时间相关性，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分增加4分或以上[11]；(2)溶栓后7 d内发生的所有脑出血：随访CT或MRI发现脑出血，无论是否引起病情恶化；(3)院内或溶栓后90 d内的死亡结局；(4)出院时或溶栓后90 d的良好预后结局：改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分<1或2分[11]。

1.1.6排除标准(1)重复发表的文献；(2)未能提供阳性事件和阴性事件例数，联系原文作者也无法获得有用数据者。

1.2检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library(2016年第1期)、EMbase、Web of Science和WangFang Data，查找国内外有关比较前循环卒中与后循环卒中静脉溶栓疗效的的队列研究，检索时限均为从建库至2016年1月。检索采用自由词与主题词相结合的方式进行。中文检索词包括：缺血性卒中、脑梗死、前循环、后循环、溶栓，英文检索词包括：ischemic stroke、cerebral infarction、anterior circulation、posterior circulation、thrombolysis、thrombolytic therapy。

1.3文献筛选、资料提取与质量评价

由2 位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：(1)纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及年份；(2)患者的基本情况，包括样本量、年龄、性别、NIHSS评分、发病到溶栓时间；(3)结局指标的阳性事件和阴性事件例数；(4)研究设计类型及质量评价的关键要素。我们采用评估队列研究的纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)评估纳入研究的方法学质量[21]。NOS包括研究对象选择(4个条目，4分)、组间可比性(1个条目，2分)和结果测量(3个条目，3分)3个部分，共计8个条目，共计9分。

1.4统计分析

采用Stata 14.0软件进行meta分析。采用卡方检验分析各研究结果间的异质性。若各研究结果间无统计学异质性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型进行meta分析。若各研究结果间存在统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，则首先绘制Galbraith星状图分析其异质性来源，剔除那些存在明显临床和统计学异质性的研究，然后采用固定效应模型再次进行meta分析。最后，绘制漏斗图评估发表偏倚。

2　结　果

2.1文献检索结果

初检出相关文献582篇，经逐层筛选后，最终纳入9个队列研究[12～20]，共3592例患者，其中前循环组有3177例(88.4%)，后循环组有415例(11.6%)。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特征与方法学质量评价

纳入的9个研究中，8个为前瞻性队列研究，1个为回顾性队列研究；6个来自欧洲，2个来自北美洲，1个来自亚洲；6个研究病例来自单中心医院，3个研究病例来自多中心医院；5个研究的NOS为9分，4个研究的NOS为7分。更多纳入研究的基本特征见表1。

2.3meta分析结果

2.3.1症状性脑出血共6个研究[13，15～19](n=2514)报告了溶栓后症状性脑出血的情况。卡方检验显示各研究结果间无异质性(P=0.766，I2=0.0%)，所以采用固定效应模型meta分析结果显示：与前循环卒中相比，后循环卒中患者溶栓后7 d内发生症状性脑出血的风险更低(OR=0.29，95%CI=0.11～0.80，P=0.017)(见图2)。

2.3.2所有脑出血共4个研究[13，15，19，20](n=2018)报告了溶栓后所有脑出血的情况。卡方检验显示各研究结果间无异质性(P=0.364，I2=5.8%)，所以采用固定效应模型meta分析结果显示：与前循环卒中相比，后循环卒中患者溶栓后7 d内发生所有脑出血的风险更低(OR=0.27，95%CI=0.16～0.46，P<0.001)(见图3)。

2.3.3院内或90 d死亡 共5个研究[12，14～17](n=1718)报告了院内或溶栓后90 d内的死亡结局。卡方检验显示各研究结果间存在异质性(P=0.023，I2=64.9%)，进一步绘制Galbraith星状图分析发现Demchuk的研究与其他研究的结果存在明显异质性(见图4)，将其剔除后剩下的4个研究[14～17](n=1641)采用固定效应模型meta分析结果显示：两组患者溶栓后发生院内死亡或90 d内死亡的风险无显著性差异(OR=0.67，95%CI=0.39～1.16，P=0.155)(见图5)。

2.3.4出院时或90 d良好预后共4个研究[14～16，18](n=1665)报告了出院时或溶栓后90 d的良好预后结局。卡方检验显示各研究结果间无异质性(P=0.331，I2=12.3%)，所以采用固定效应模型meta分析结果显示：与前循环卒中相比，后循环卒中患者在出院时或溶栓后90 d的良好预后比例更高(OR=1.73，95%CI=1.21～2.41，P=0.001)(见图6)。

2.4发表偏倚评价

对每个结局所纳入的研究进行了漏斗图分析，漏斗图均未见明显不对称，说明本次meta分析存在发表偏倚的可能性较小。

表1　纳入研究的基本特征

*为均数，#为中位数；①=症状性脑出血，②=所有脑出血，③=院内或90 d死亡，④=出院或90 d良好预后；NA=无法获得，NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表，NOS=纽卡斯尔-渥太华量表

图1　文献筛选流程及结果

图3　Galbraith星状图分析异质性来源

3　讨　论

后循环卒中的发病率较低，仅占全部缺血性卒中20%左右[22]。临床症状如头晕、恶心和呕吐是很常见的，这些非特异性的表现可能会导致后循环卒中的识别延迟和诊断延误，因而超出溶栓治疗时间窗，降低溶栓率[18]。溶栓治疗中最常用的NIHSS评分不能很好地反映后循环卒中的症状、体征和严重程度，所以临床医生对待后循环梗死溶栓的态度可能会比较谨慎，但遗憾的是目前仍没有更好的卒中量表专门用于评价后循环卒中[16]。总之，后循环卒中比较少见，临床表现复杂多样，溶栓疗效难以评估，研究终点难以确定。所以，既往有关后循环卒中溶栓的临床研究数量远远少于前循环，在临床实践中往往照搬前循环的经验[22]。然而，前、后循环卒中患者的溶栓结局到底有无差别，目前尚无明确的答案。为了回答这个科学问题，我们做了这次meta分析，我们的结果提示：与前循环相比，后循环卒中溶栓后发生颅内出血更少，短期神经功能恢复更好。

后循环卒中低出血风险的可能原因和机制有以下几点：(1)反映卒中严重程度的基线NIHSS评分是溶栓后脑出血的独立预测因素，NIHSS评分较低的患者不容易发生脑出血[23]，而纳入到本次分析的大多数研究中后循环卒中的NIHSS评分明显低于前循环卒中(见表1)。(2)溶栓后脑出血与梗死体积有关，梗死体积较小的患者不容易发生脑出血[24，25]。一般来说，幕下卒中比幕上卒中的梗死体积小[26]，因而出血风险低。(3)既往研究证实椎基动脉系统的侧支循环要优于颈内动脉系统[27]，良好的侧支循环会减少出血事件的发生[28，29]。(4)不同区域的脑组织病理学可能存在差异，后循环组织对缺血的耐受力更强，渗透性紊乱和血脑屏障破坏发生更晚，所以溶栓相关性脑出血更少见[30，31]。

与既往文献报道不同，本次meta分析发现后循环卒中对阿替普酶静脉溶栓的反应性更好，出院或90 d良好预后的比例高于前循环。这可能是由于：(1)具有极高致死率和致残率的急性基底动脉闭塞是非常罕见的，仅占全部后循环卒中的8%左右[32]。后循环卒中的病灶常常位于小脑、颞叶海马、枕叶，而脑干和丘脑等重要结构并无受累，主要表现为眩晕、呕吐、共济失调、复视或视力下降、智能减退或精神异常，这些患者通过药物治疗和康复锻炼往往不会遗留明显的功能障碍[33]。(2)后循环卒中患者很少发生溶栓后脑出血，这就意味着他们有更多的机会序贯给予抗血小板或抗凝药物而不必担心出血增加，积极及时的抗栓治疗可能会巩固溶栓的疗效，促进患者的恢复。

我们所纳入的研究，绝大多数来自于前瞻性登记的数据库，并且涉及欧美和亚洲人群，这在一定程度上减少了混杂偏倚的因素；其次，我们剔除了结局存在明显异质性的研究，并且检测了发表偏倚，这在一定程度上增加了结果的可靠性。但本研究仍存在以下局限性：(1)纳入的研究中有6个为单中心队列，可能存在中心效应；(2)纳入的研究对脑出血、死亡和良好预后的评估时间点不一致，各研究间存在一定异质性；(3)因为缺乏相关数据，我们无法控制那些可能对结局产生影响的混杂因素(例如：年龄、性别、基线NIHSS评分、发病到溶栓时间、缺血性卒中病因亚型等)，我们分析得到的是未经校正的OR值及其95%置信区间，这可能会造成结果存在一定的偏倚。

综上所述，现有证据表明：与前循环卒中比较，后循环卒中患者接受阿替普酶静脉溶栓后发生脑出血的风险更低，短期神经功能恢复更好。我们的结果为神经科医生使用静脉阿替普酶治疗后循环卒中提供了保障，树立了信心。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多大样本、设计更严谨的研究加以验证。

[1]Powers WJ，Derdeyn CP，Biller J，et al. 2015 AHA/ASA Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment：A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association [J]. Stroke，2015，46(10)：3020-3035.

[2]高峰，徐安定. 急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015[J]. 中国卒中杂志，2015，10(7)：590-606.

[3]Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association [J]. Stroke，2013，44(3)：870-947.

[4]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014 [J]. 中华神经科杂志，2015，48(4)：246-257.

[5]Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group [J]. N Engl J Med，1995，333(24)：1581-1587.

[6]Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) [J]. JAMA，1995，274(13)：1017-1025.

[7]Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators [J]. Lancet，1998，352(9136)：1245-1251.

[8]Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke [J]. N Engl J Med，2008，359(13)：1317-1329.

[9]Sandercock P，Wardlaw JM，Lindley RI，et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3])：a randomised controlled trial [J]. Lancet，2012，379(9834)：2352-2363.

[10]Wahlgren N，Ahmed N，Davalos A，et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST)：an observational study [J]. Lancet，2007，369(9558)：275-282.

[11]Wahlgren N，Ahmed N，Davalos A，et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR)：an observational study [J]. Lancet，2008，372(9646)：1303-1309.

[12]Demchuk AM，Burgin WS，Christou I，et al. Thrombolysis in brain ischemia (TIBI) transcranial Doppler flow grades predict clinical severity，early recovery，and mortality in patients treated with intravenous tissue plasminogen activator [J]. Stroke，2001，32(1)：89-93.

[13]Pagola J，Ribo M，Alvarez-Sabin J，et al. Thrombolysis in anterior versus posterior circulation strokes：timing of recanalization，ischemic tolerance，and other differences [J]. J Neuroimaging，2011，21(2)：108-112.

[14]De Marchis GM，Kohler A，Renz N，et al. Posterior versus anterior circulation strokes：comparison of clinical，radiological and outcome characteristics [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82(1)：33-37.

[15]Breuer L，Huttner HB，Jentsch K，et al. Intravenous thrombolysis in posterior cerebral artery infarctions [J]. Cerebrovasc Dis，2011，31(5)：448-454.

[16]Sarikaya H，Arnold M，Engelter ST，et al. Outcomes of intravenous thrombolysis in posterior versus anterior circulation stroke [J]. Stroke，2011，42(9)：2498-2502.

[17]Forster A，Gass A，Kern R，et al. Thrombolysis in posterior circulation stroke：stroke subtypes and patterns，complications and outcome [J]. Cerebrovasc Dis，2011，32(4)：349-353.

[18]Sarraj A，Medrek S，Albright K，et al. Posterior circulation stroke is associated with prolonged door-to-needle time [J]. Int J Stroke，2015，10(5)：672-678.

[19]Sung SF，Chen CH，Chen YW，et al. Predicting symptomatic intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis：stroke territory as a potential pitfall [J]. J Neurol Sci，2013，335(1-2)：96-100.

[20]Dorňák，Král M，Hazlinger M，et al. Posterior vs. anterior circulation infarction：demography，outcomes，and frequency of hemorrhage after thrombolysis [J]. Int J Stroke，2015，10(8)：1224-1228.

[21]Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses [J]. Eur J Epidemiol，2010，25(9)：603-605.

[22]Nouh A，Remke J，Ruland S. Ischemic posterior circulation stroke：a review of anatomy，clinical presentations，diagnosis，and current management [J]. Front Neurol，2014，5：30.

[23]Wahlgren N，Ahmed N，Eriksson N，et al. Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials：Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST) [J]. Stroke，2008，39(12)：3316-3322.

[24]Singer OC，Humpich MC，Fiehler J，et al. Risk for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis assessed by diffusion-weighted magnetic resonance imaging [J]. Ann Neurol，2008，63(1)：52-60.

[25]Sairanen T，Strbian D，Ruuskanen R，et al. Symptomatic intracranial haemorrhage after thrombolysis with adjuvant anticoagulation in basilar artery occlusion [J]. Eur J Neurol，2015，22(3)：493-499.

[26]Lindgren A，Norrving B，Rudling O，et al. Comparison of clinical and neuroradiological findings in first-ever stroke. A population-based study [J]. Stroke，1994，25(7)：1371-1377.

[27]Menon BK，O’Brien B，Bivard A，et al. Assessment of leptomeningeal collaterals using dynamic CT angiography in patients with acute ischemic stroke [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2013，33(3)：365-371.

[28]Bang OY，Saver JL，Kim SJ，et al. Collateral flow averts hemorrhagic transformation after endovascular therapy for acute ischemic stroke [J]. Stroke，2011，42(8)：2235-2239.

[29]Chuang YM，Chan L，Lai YJ，et al. Configuration of the circle of Willis is associated with less symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis [J]. J Crit Care，2013，28(2)：166-172.

[30]Lee M，Saver JL，Alger JR，et al. Blood-brain barrier permeability derangements in posterior circulation ischemic stroke：frequency and relation to hemorrhagic transformation [J]. J Neurol Sci，2012，313(1-2)：142-146.

[31]Bang OY，Saver JL，Alger JR，et al. Patterns and predictors of blood-brain barrier permeability derangements in acute ischemic stroke [J]. Stroke，2009，40(2)：454-461.

[32]Mattle HP，Arnold M，Lindsberg PJ，et al. Basilar artery occlusion [J]. Lancet Neurol，2011，10(11)：1002-1014.

[33]Glass TA，Hennessey PM，Pazdera L，et al. Outcome at 30 days in the New England Medical Center Posterior Circulation Registry [J]. Arch Neurol，2002，59(3)：369-376.

Comparison of safety and efficacy of intravenous thrombolysis with alteplase between anterior and posterior circulation stroke：A meta-analysis

TONGXu，ZHENGHuaguang，CAOYibin，etal.

(DepartmentofNeurology，TangshanGongrenHospital，HebeiMedicalUniversity，Tangshan，Hebei063000，China)

ObjectiveWe aimed to systematically review the safety and efficacy of intravenous thrombolysis (IVT) with alteplase for anterior circulation stroke (ACS) and posterior circulation stroke (PCS). MethodsLiterature search was carried out in PubMed，Cochrane Library (Issue 1，2016)，EMbase，Web of Science and WangFang Data up to January 2016 for the foreign and domestic cohort studies on comparing the thrombolytic outcome between ACS and PCS. Two reviewers independently screened literature according to inclusion and exclusion criteria，extracted data，and assessed methodological quality of included studies. Then meta-analysis was performed by using Stata 14.0.ResultsA total of 9 cohort studies were finally included involving 3592 cases. The results of meta-analysis showed that，as compared with ACS patients，PCS patients had not only lower rates of symptomatic intracranial hemorrhage (odds ratio [OR]=0.29，95% confidence interval [CI]=0.11～0.80，P=0.017) and any intracranial hemorrhage (OR=0.27，95%CI=0.16～0.46，P<0.001) within 7 days but also higher proportions of favorable outcome at discharge or 90 days (OR=1.73，95%CI=1.23～2.41，P=0.001). However，there was no significant difference in the occurrence of in-hospital or 90-day mortality between both groups (OR=0.67，95%CI=0.39～1.16，P=0.155). ConclusionsOur study suggests that PCS patients treated with IVT experience less intracranial hemorrhagic transformation and better neurological outcome than ACS patients. Our results will provide reassurance to the clinicians in using intravenous alteplase to treat all kinds of stroke patients with confidence，including those with PCS. Due to limited quality and quantity of the included studies，the abovementioned conclusion still needs to be verified by conducting more high quality studies.

Ischemic stroke；Anterior circulation；Posterior circulation；Thrombolysis；Outcome；Meta-analysis

1003-2754(2016)09-0802-06

2016-03-10；

2016-05-27

国家“十一五”国家科技支撑计划资助项目(2006BAI01A11)；国家“十二五”国家科技支撑计划资助项目(2011BAI08B02)；北京市科委“首都临床特色应用研究与成果”推广项目(Z161100000516079)

(1.河北医科大学附属唐山工人医院神经内科，河北 唐山 063000；2.首都医科大学附属北京天坛医院卒中临床试验与临床研究中心，北京 100050；3.首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心血管神经病学科，北京 100050；4.华北理工大学研究生院，河北 唐山 063000)

佟旭，E-mail：dongri0514@sina.com

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