白塞氏病并发静脉窦血栓22例病例分析

邹真真，　牛　兵，　曹秉振



白塞氏病并发静脉窦血栓22例病例分析

邹真真1，2，牛兵2，曹秉振2

目的分析白塞氏病并发静脉窦血栓的临床特征，探讨其诊断线索及治疗方案。方法分析我院神经白塞氏病并发静脉窦血栓病例1例及中英文文献报道的21例病例，对该病的临床特征进行归纳，寻找诊断线索，比较各治疗方案优劣。结果白塞氏病伴有静脉窦血栓的患者大多为男性，表现为头痛、双侧视乳头水肿。系统性症状中有性别特异性的为生殖器溃疡，神经系统症状可以作为白塞氏病的首发表现，上矢状窦最常受累，腰穿提示颅压绝大数升高；与血栓形成有提示作用的为C反应蛋白，但是特异性较差，凝血指标无特殊标记物。治疗单独使用类固醇激素治疗，或联合抗凝、免疫抑制剂中的一种或两种，临床症状均有好转。结论青年男性，慢性或亚急性起病的静脉窦血栓应高度怀疑神经白塞氏病；如果确诊的BD患者出现头痛等非特异性神经系统症状，要警惕静脉窦血栓形成，尤其是伴有生殖器溃疡的男性患者；当缺乏系统性症状及确切病史时，皮肤活检及针刺反应有提示性作用；目前的治疗单独使用类固醇激素治疗，或联合抗凝、免疫抑制剂中的一种或两种，临床症状均有好转。

神经白塞氏病；静脉窦血栓

白塞氏病(Behcet’sdisease，BD)是一种病因未明的慢性进行性血管炎性病变，累及全身多个系统，以复发性口腔、外生殖器溃疡、葡萄膜炎为特征。当白塞氏病引起神经系统病变时成为神经白塞氏病(Neuro-Behcet’sdisease，NBD)。NBD根据好发部位可分为两种类型：一类为脑膜脑炎型，累及脑膜、脑干、大脑半球、基底节、脊髓、小脑等；另一类为静脉窦血栓形成(cerebralvenoussinusthrombosis，CVST)、良性颅内高压等[1]。国外有学者统计了3908例BD患者，发现并发CVST患者占3.6%，CVST-BD经治疗后有20%会遗留视神经萎缩、视野缺损、视力下降等症状[2]，但是国内有关BD并发CVST的报道及研究十分罕见，对该病的认识及诊断治疗知之甚少。本文通过总结我科收治CVST-BD患者1例，并结合国内外文献报道的21例患者资料总结其临床特征，拟为CVST-BD的治疗诊断提供线索和新的依据。

1　资料与方法

1.1文献检索首先在NCBIMeSH数据库检索(http：//www. ncbi. nlm. nih. gov/mesh/)中检索到venoussinusthrombosis和Behcet’sdisease的Mesh词条为：“SinusThrombosis，Intracranial”[Mesh]及“BehcetSyndrome”[Mesh]，然后在PubMed数据库检索(“SinusThrombosis，Intracranial”[Mesh]AND“BehcetSyndrome”[Mesh])，并在中国知识资源总库(CNKI，http：//www. cnki. net/)中检索[全文=白塞氏病并且全文=静脉窦血栓(精确匹配)]，找到相关文献，并结合我科1例患者的临床资料进行回顾性分析。

1.2纳入标准(1)符合国际BD分病讨论会1989年修订的白塞氏病诊断标准[3]，(2)符合静脉窦血栓的诊断标准，(3)临床资料全面的中英文个案报道或论著。

2　结　果

2.1检索结果从CNKI中检索到3篇白塞氏病合并静脉窦血栓形成的个案报道，在PubMed上检索到84篇相关文献，符合纳入标准的个案报道21例。

2.2发患者群特点男性13例，女性9例，男女比例为1.44，发病年龄为12～40岁。1例颅内静脉窦血栓形成为白塞氏病的首发表现，其余自出现白塞氏病症状，如反复眼、口、生殖器溃疡等症状，到并发静脉窦血栓时间为1 m～15 y。22例中有2例患者出现2次静脉窦血栓发作。

2.3系统性损害情况18例患者有口腔溃疡，男女比例1.66，其余4例文献中未提及；15例有外阴溃疡，其中男女比例1.8；4例有眼部表现；7例患者出现皮肤改变；6例针刺反应阳性；长期低热病史1例，下肢关节肿痛病史2例；累及横窦5例，乙状窦4例，直窦2例，上矢状窦10例，典型的影像学特点为单个或多个受累静脉窦充盈缺损或不显影或显示不佳；其中伴基底动脉血栓1例，颈内动脉2例，头臂干动脉2例，心脏或上下腔静脉血栓2例，下肢浅静脉血栓1例，肺血管瘤1例，脑膜增厚1例。

2.4神经系统损害表现所有22例患者都有头痛，持续时间从3 d～2 y，伴有双眼视物模糊及视力下降6例，单眼视力下降1例，轻偏瘫1例，恶心呕吐6例，右侧动眼神经核麻痹1例，双侧外展神经麻痹1例，全面性癫痫发作2例，面部及颈部水肿2例；眼底检查提示双侧视乳头水肿13例，视网膜渗血3例，视敏度下降2例，不伴其他神经系统阳性体征。

2.5实验室检查11例患者进行了腰椎穿刺检查，其中压力升高10人，在230～600 mmH2O之间的8例，未注明压力值的2例，压力正常1例；脑脊液常规检查提示白细胞增多、蛋白升高3例，糖升高2例，2例以单核为主，1例以淋巴增多为主，蛋白范围0.52～1.68g/L，1例作了寡克隆区带(OB)及髓鞘碱性蛋白检查，均正常。其他有关免疫及凝血机制的实验室检测如表1。从表1可以看出，血沉异常和C对CVST-BD的提示作用最大，血沉的异常范围在30～150 mm/h；C反应蛋白在21～96 mg/dl。而凝血机制的指标检测蛋白C、蛋白S、抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒胞浆抗体、凝血酶3、V凝血因子、狼疮凝集物，无明显异常。大多数医生对免疫机制的关注不足，IgG、IgM、IgA、C3、C4检测率很低；纤维蛋白原检测阳性率42.9%，范围480～872.9 mg/dl，为降纤治疗提供依据。6例患者及其中一位亲属进行了基因检测，检出异常基因HLA-B5、HLA-B51、HLA-DR7、HLA-B37/B7、HLA-B37/B40、MTHFR；18例患者行MRV检查发现颅内静脉窦血栓形成，有8例患者进行DSA检查进一步证实，有4例患者文献中未提及具体影像学检查方法。

表1　实验室检测指标阳性率

表2　21例病例资料的治疗方案

2.6治疗效果肝素、法华林抗凝9例，糖皮质激素治疗12例，其中11例大剂量甲基强的松龙静滴后改为泼尼松口服，只有1例未单独使用泼尼松口服，介入溶栓1例，降纤治疗1例，合并使用免疫抑制剂7例。经治疗后临床症状均有缓解，临床症状显著缓解7例，眼底检查无视神经乳头水肿的4例，复查MRV静脉窦再通的5例。进行随访的5例，2 m后复发1例，1 y后复发2例，2 y后复发的1例，5 y后复发1例，15 y后复发1例。1例1 y后复发的患者经抗凝剂类固醇激素治疗5 m后效果仍不佳，最终于复发后1 y双眼失明，其余患者复发后治疗效果未写明。

3　讨　论

1998年第8届国际白塞氏病会议确立了白塞氏病诊断标准：(1)原发性口腔溃疡，1年中至少复发3次；(2)复发性生殖器溃疡；(3)眼损害，前后色素膜炎视网膜血管炎；(4)皮肤针刺反应阳性。如果患者符合上述标准，并且有神经症状，可诊断为神经白塞氏病[4]。静脉窦血栓形成(CVST)是一种特殊的脑血管病，以儿童和青壮年多见，炎性、非炎性等多种病因可引起静脉窦形成血栓，引起脑静脉回流及脑脊液回收障碍，进而引发颅内高压及局灶性神经系统症状。其临床表现缺乏特异性，病因复杂。BD可以累及全身多个系统，其中大静脉受累占1.1%，大动脉受累占0.7%，静脉炎达到了6.6%[5]，有报道称BD并发CVST的发病率为8%，在NBD中却达到了18%[2]。目前普遍认为CVST是一种多病因的疾病[6]，因此发现CVST时应积极寻找多种病因，减少遗漏的可能，尤其不太引起注意的BD。

77%的CVST-NBD患者以慢性或亚急性起病[2]，也可以急性起病，发患者群以青年为主。男性NBD发病率较女性高，可能是因为男性患者NBD的易感基因携带频率高于女性。有研究报道，在6075例成人BD患者中，检测到HLA-B5阳性率54%，HLA-B57阳性率48.9%；其中男性3404例，HLA-B5、HLA-B57、HLA-B27阳性率分别为95.9%、30.8%、90.7%；女性2671例，其HLA-B5、HLA-B57、HLA-B27阳性率分别为97.3%、28.6%、90.7%，经统计分析，HLA-B5和HLA-B27阳性率有统计学差异，但是HLA-B57没有统计学差异[5]。由于妊娠、口服避孕药等原因，女性的CVST发病率较男性高。因此，青年男性并发CVST时应警惕神经白塞氏病的可能。

BD患者以口-眼-生殖器溃疡、皮肤损害为特征，一项基于93例NBD患者的研究发现其临床表现中具有性别差异的临床症状为生殖器溃疡和静脉窦血栓形成[7]。本文报道的在CVST-NBD患者中生殖器溃疡的男女比例为1.8。因此BD的男性患者出现生殖器溃疡时应当警惕合并神经系统症状。

针刺反应实验是BD较为特异性的检查，而且简单便捷。2015年一大样本研究报道提示，在3404例亚洲男性BD患者中针刺反应实验阳性率高达52.8%，而2671例亚洲女性中高达51.7%，统计学没有差异[5]。研究表明针刺反应实验阳性率逐年下降，从70年代的71.9%，下降至目前的39.2%，但是特异性却显著升高，从86.6%升高到98.4%[8]。本文统计的22例患者中只有6例行针刺反应检测，均为阳性。因此，CVST-NBD的可疑患者，除询问有无复发性口腔、生殖器溃疡、眼损害等病史外，行针刺反应实验非常有必要，能为诊断CVST-NBD提供线索。

CVST-BND最常见的临床特征为高颅压综合征，最常表现为头痛，其次为视乳头水肿，还会出现发热、癫痫、意识障碍等症状；最容易累及上矢状窦及横窦，通常只累及单个静脉窦[2]。这一观点与本文统计的临床资料相符合，22例患者中头痛发生率100%，双侧视乳头水肿为59%，其中53.8%无其他眼部并发症，其余可伴发视网膜渗血或视敏度下降；出现意识障碍、右侧动眼神经核麻痹1例、双侧外展神经麻痹1例，全面性癫痫发作2例；双侧外展神经麻痹虽然发生率低，但是提示高颅压的特异性却很大。

BD的组织病理学显著特征为散在分布的动静脉炎[2]。以神经系统为首发表现、系统性症状尚不满足诊断标准或者患者对复发性口腔、生殖器溃疡、眼部病变记忆模糊时，行活检检查对明确诊断有很大的提示作用，比如皮肤、神经、脑组织活检等。皮肤活检损伤小，可行度高，其病理特点(见图1)。哪种抗体介导免疫反应，有无补体参与仍有待研究。根据表1，IgG、IgA、IgM、C3各项指标均有升高的患者，但是检测的标本太少，统计意义不大。

皮肤活检显示真皮中、下层小静脉及毛细血管管壁肿胀、增厚，管腔狭窄，血管内皮有不同程度的增生，血管周围可见淋巴细胞浸润，可见血管外红细胞

图1皮肤活检病理图片(400×)

有报道称BD血栓形成与内皮细胞损伤、凝血、抗凝及纤溶功能异常密切相关[9]。从表1可以看出阳性率较高的血沉及C反应蛋白有提示作用，但是特异性较差；纤维蛋白原浓度升高率达到42.8%。有1例进行降纤联合类固醇激素治疗16 d后临床症状显著好转；2例使用华法林、类固醇激素，或再联合环磷酰胺，临床症状也显著好转。蛋白C、蛋白S、抗核抗体、抗心磷脂抗体、凝血酶3、V因子以及狼疮凝集物阳性率很低。一文献中报道13例BD并发静脉窦血栓的患者，检测蛋白S及蛋白C、凝血检测都正常，27例患者中抗核抗体IgG阳性的BD患者有8例[9]。血沉和C反应蛋白升高在BD患者中分别高达67.8%、96.2%，蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III以及半胱氨酸检测阳性率分别为16.7%、18.2%、9.1%、35.7%，而抗dsDNA抗体、抗核抗体、ANCA均为阴性[7]。这项研究提示血沉和C反应蛋白在BD患者中检测意义更大，尤其是C反应蛋白。这项研究与我们的结论高度相似。报道的191例BD合并静脉窦血栓的患者中，95%急性期大多单独使用类固醇激素治疗，50%以上联合免疫调或抑制剂，比如秋水仙碱、环磷酰胺，74%急性期使用抗凝治疗，50%长期使用抗凝治疗[2]。临床研究报道了64例NBD并发CVST的患者抗凝治疗，95%有效，并发脑出血的患者很少，而使用类固醇激素或免疫抑制剂效果不好[10]。有学者认为IL-6的升高参与NBD的治病过程，2014一个案报道中报道了3例难治性NBD患者，免疫抑制剂及TNF-α治疗均效果不佳，但IL-6单克隆抗体治疗有效[11]。从表2得出，类固醇激素单独使用，或者联合免疫抑制调节剂/抗凝剂中的一种或两种，或者联合降纤治疗，均有效，这说明类固醇激素在CVST-BD患者治疗中有重要作用。上述研究并未对年龄、性别、病史时间长短、症状严重程度、其他并发症、既往病史、治疗使用药物、药物使用剂量及时间、药物有无更换、恢复时间、复发情况等进行详尽的分层研究，结果具有一定的片面性，尚不能形成统一的标准。因此，我们在临床工作中需根据患者的情况和疗效综合分析。

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Analysis of Behcet’s disease complicated with venous sinus thrombosis in 22 cases

ZOUZhenzhen，NIUBing，CAOBingzhen. .

(DepartmentThegraduatetrainingbaseofLiaoningMedicalUniversityintheGeneralHospitalofJinanMilitaryRegion，Jinan250031，China)

ObjectiveTo analyze the clinical features of Behcet’s disease (BD) complicated with venous sinus thrombosis，and investigate the diagnostic clues and treatment strategies. MethodsIn this work，we investigated a case of Behcet’s disease complicated with venous sinus thrombosis admitted to our department and 21 cases in previous reports. The clinical features were summarized in order to seek the diagnostic clues and compare the treatment plans at present. ResultsWe found that most of the patients were male，which manifesting headache，bilateral papilledema. The sexual specific systemic symptom was genital ulcer，and nervous involvement could be the primary symptom of Behcet’s disease. Superior sagittal sinus was the most affected，and intracranial pressure (ICP) were usually increased. C reactive protein (CRP) hads an implication for thrombus formation，but the specificity was poor. No specific indicator for coagulation index was found. Treatment with steroid alone or combined with either or both anticoagulants and immunosuppressors improved the clinical symptoms. ConclusionBehcet’s disease should be considered in case of young men with chronic or subacute onset of venous sinus thrombosis. If patients，especially male patients associated with genital ulcer，which were confirmed with BD develop non-specific neurological symptoms，such as headache，venous sinus thrombosis formation should be considered. Skin biopsy and pathergy reaction may assist the diagnosis of BD in case of patients without systemic symptoms or anamnesis. Current treatment with steroid alone，or combined with anticoagulation and immunosuppressive agents in one or two，can improve the clinical symptoms.

Neuro-Behcet’s disease；Venous sinus thrombosis

1003-2754(2016)09-0779-04

2016-03-20；

2016-07-09

中国博士后科学基金面上资助项目(2015M572806)；中国博士后科学基金资助项目(20080431409)；国家自然科学基金资助项目(81271318)

(1.锦州医科大学济南军区总医院研究生培养基地，山东 济南250031；2.济南军区总医院，山东 济南250031)

曹秉振，E-mail：cbzxia2011@163.com

R741.041

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