3种护肝药用于抗结核药所致肝功能损害成本-效果研究

徐俊彦，薛　卫，周佩璇

(广东省佛山市第四人民医院，广东佛山528000)

3种护肝药用于抗结核药所致肝功能损害成本-效果研究

徐俊彦，薛卫，周佩璇

(广东省佛山市第四人民医院，广东佛山528000)

目的探讨抗结核药所致肝功能损害的最佳药物治疗方案，并对3种护肝药进行成本-效果分析。方法选择初治菌阳肺结核患者300例，随机分对照组和观察组，各150例。两组除按2HRS(E)Z/4HR短程化疗方案，观察组分为A组(复方甘草酸苷)、B组(还原型谷胱甘肽)、C组(多烯磷脂酰胆碱)，每组50例，连续治疗6周后观察肝功能生化指标，运用药物经济学的成本-效果分析法评价。结果对照组肝损害发生率为34.67%（52/150），观察组肝损害发生率为9.33%（14/150），两组比较有统计学差异(P＜0.05);观察组中，A，B，C组的肝损害发生率分别为16.00%，10.00%，2.00%，A组、C组两两比较有统计学差异(P＜0.05)，A组、B组和B组、C组两两比较无统计学差异(P＞0.05)。3组的护肝药中，C组疗效最好，A组成本-效果比最低。结论抗结核治疗过程同时应用护肝药，可降低肝损害发生率。在3种护肝药中，C组的经济效果优于A组和B组。

护肝药;抗结核药;肝功能损害;成本-效果分析

近年来，我国结核病的发病率和死亡率均有上升趋势，目前国内外推荐于初治菌阳肺结核患者治疗的短程化学治疗(简称化疗)方案2HRS(E)Z/4HR，其大部分抗结核药物都具有肝脏毒性这一较常见的不良反应。如果发生了药物性肝损害，就会加重患者病情，部分患者还会因肝功能异常而终止治疗。如何减少抗结核化疗药物致肝功能损害，避免出现中途停药，提高治疗成功率，是当前结核病防治工作的关键环节。本研究中旨在通过抗结核治疗中联合护肝药物预防肝功能损害方面的观察，评估3种护肝药物治疗方案的成本-效果，指导肝功能损害患者选择最优化药物治疗方案，促进临床合理、安全、经济用药。

1　资料与方法

1.1一般资料

纳入标准:所有患者均符合中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南(2001年订)》中肺结核的诊断标准［1］，有不同程度的咳嗽、咳痰、午后低热等症状，痰结核杆菌涂片阳性;治疗前肝功能检查均正常，并排除其他药物所致肝损害;无心、肾及血液等并发疾病;无糖尿病精神病等疾病。

病例选择与分组:选取我院2012年1月至2013年12月收治的诊断为初治菌阳肺结核患者300例，按入院顺序随机分为对照组和观察组，各150例，其中观察组又根据给药方案分为A，B，C组，每组50例。所有患者的基本情况见表1和表2，性别、年龄及病情等一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2方法

对照组和观察组均采用2HRS(E)Z/4HR短程抗结核方案，两组均实施全程督导化疗，对照组直接化疗，观察组化疗基础上加用护肝药物。异烟肼片(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022005，规格为每片0.1 g)0.3 g口服，每日1次;利福平胶囊(广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020771，规格为每粒0.15 g)0.45 g口服，每日1次;盐酸乙胺丁醇片(沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022349，规格为每片0.25 g)0.75 g口服，每日1次。A组予复方甘草酸苷注射液(福建省闽东力捷讯药业有限公司，国药准字H20080415，规格为每瓶40 mg)80 mg滴注，每日1次; B组予注射用还原型谷胱甘肽(重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20067129，规格为每瓶1.8 g)1.8 g滴注，每日1次;C组予多烯磷脂酰胆碱注射液(成都天台山制药有限公司，国药准字H20057684，规格为每瓶232.5 mg)465 mg滴注，每日1次。上述3种护肝药均采用5%葡萄糖注射液250 mL作为溶剂中速静脉滴注。两组患者治疗6周后进行疗效比较。

表1　两组患者一般资料比较(n=150)

表2　观察组患者一般资料比较(n=50)

1.3观察指标

所有患者均在治疗前检查血常规、肝功能、肾功能，每日观察记录患者症状、体征;在用药后每2周内复查1次肝功能，如果患者出现胃部不适症状应随时复查肝功能，同时注意和记录患者药品不良反应发生情况。

1.4药物性肝损害分级标准［2］

排除其他因素影响，胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)或乳酸脱氢酶(ALP)出现异常值时，药物性肝损害按下标准判断:轻度，TBIL 1～1.5倍正常上限，ALT 1～2.5倍正常上限，ALP 1～2.5倍正常上限;中度，TBIL 1.5～3.0倍正常上限，ALT 2.5～5.0倍正常上限，ALP 2.5～5.0倍正常上限;重度，TBIL 3.0～10.0倍正常上限，ALT 5.0～20.0倍正常上限，ALP 5.0～20倍正常上限。

1.5成本-效果分析

1.5.1成本确定

根据药物经济学原理，成本是指在实施某一特定非药物治疗方案或药物治疗方案所投入的全部财力资源和人力资源的消耗，包括直接成本、间接成本和隐性成本，并以货币单位量化［3］。直接成本是指某种治疗方案所消耗的一切费用，包括治病过程中所需提供的药品费用、检查费用、治疗费用、床位费用及护理费用等，目前直接非医疗成本、间接成本与隐性成本等引起的费用较难计算，均视为0。由于直接成本中除药物成本外其他费用相同，故本研究中仅考虑护肝药物成本，均以广东省药品采购平台的价格为准。药品费用(元)=疗程总用量×药品单价。

1.5.2成本-效果（C/E）分析

本研究中采用C/E分析和增量分析(△C/△E)。增长的成本-效果是以最低成本为参照，其他方案的成本-效果与之对比而得(△C/△E)，比值越低，表明增加一个单位效果所需的追加费用越低，方案的实际意义越大。

1.5.3敏感度分析

在药物经济学研究过程中，由于所用药物经济分析数据往往不易准确测量，存在一定不确定性和偏差，故需要进行敏感度分析。本次研究的150例患者在1周服药治疗期间，若出现药品价格下调10%，其余不变，再进行C/E和△C/△E计算。

1.6统计学处理

采用SPSS 19.0版统计软件进行处理，计量资料以X±s表示，采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1肝损害情况

2.1.1两组肝损害情况

在300例肺结核患者中，共有66例发生了肝损害，对照组有52例(34.67%)，其中轻度40例，中度10例，重度2例;观察组有14例(9.33%)，其中轻度13例，中度1例。观察组明显优于对照组，差异有显著性意义(P＜0.05)。结果见表3。

表3　两组患者肝损害程度比较［例(%)，n=150］

2.1.2观察组中3种方案肝损害情况

A，B组间肝损害发生率的比较，差异无明显著性差异(χ2=0.796，P＞0.05);A，C组间肝损害发生率的比较，差异有明显著性差异(χ2=5.983，P＜0.05);B，C组间肝损害发生率的比较，差异无明显著性差异(χ2= 2.837，P＞0.05)。结果见表4。

2.2不良反应

排除抗结核药物所引起的药品不良反应（ADR），3种治疗方案患者在治疗期间发生的ADR有轻微的胃肠不适、偶有脸红等，可耐受。其中A组2例，不良反应发生率为4.00%;B组2例，不良反应发生率为4.00%;C组3例，不良反应发生率为6.00%，组间比较无统计学差异(P＞0.05)。

表43　种方案患者肝损害程度比较［例(%)，n=50］

2.3成本-效果分析

注射用复方甘草酸苷规格为每瓶40 mg，平均零售价格为17.13元/瓶，每次80 mg，静脉滴注，每日1次，总价为17.13×2×42=1438.92元;还原型谷胱苷肽规格为每瓶1.8 g，平均零售价格为43.14元/瓶，每次1.8 g，静脉滴注，每日1次，总价为43.12×42=1811.04元;多烯磷脂酰胆碱注射液规格为每瓶232.5 mg，平均零售价格为25.28元/瓶，每次465 mg，静脉滴注，每日1次，总价为25.28×2×42=2 123.52元。本研究中把3个治疗组的治疗方案成本由低到高进行排列，以成本最低的A组作为参照，其他组与之对比得出3组成本-效果分析情况。见表5。

表53　种方案成本-效果分析

2.4敏感度分析

选择药品在治疗6周内药品价格下降10%就进行敏感度分析，分析结果见表6。可见，成本-效果分析结果可靠。

表63　种方案敏感度分析

3　讨论

抗结核药物性肝损害是最常见、也是危害最大的并发症。在我国，利福平与吡嗪酰胺是最常见的导致药物性肝损害的抗结核药物，其次是异烟肼、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等。虽然76.6%的患者可自行恢复［4］，但还有部分患者因肝功能损害而需要停止抗结核治疗，停药就可能增加细菌的耐药性，破坏了结核病治疗原则。

本研究中对照组150例患者，有52例患者出现了肝损害，发生率为34.67%。文献［5］报道，抗结核药物肝损害大多数出现在开始接受抗结核治疗的一开始的2个月内，且损害程度较重基本相近。当前抗结核药物发生肝损害的主要发病机制虽然还不十分清楚，文献［6］报道可能的原因有:药物及其中间代谢产物引起肝细胞脂质过氧化直接损害肝细胞损伤;机体对药物的特异质反应;其他相关因素，如饮酒、营养不良、高龄、性别和HBsAg等。观察组150例患者在抗结核治疗同时分别使用了复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等护肝药物，共出现了14例肝损害，发生率为9.33%。结果显示，两组间肝损害发生率比较，观察组明显优于对照组，差异有显著性意义(P＜0.05)。说明在抗结核治疗时同时使用护肝药物可减少患者肝损害的发生率，提高患者用药依从性，顺利完成疗程。

复方甘草酸苷由甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸等组成的肝细胞膜保护剂，其药理作用是直接与花生四烯酸代谢途径的启动酶-磷脂酶A2结合，阻碍磷脂酶A2的磷酸化，使得前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生，起到抗感染作用，从而保护了肝细胞膜［7］。还原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的三肽类化合物，富含于细胞内，能激活体内的巯基酶，保护蛋白质和酶蛋白分子的巯基不被氧化，从而加速自由基的排泄，恢复保护肝细胞，避免其受到毒性作用的影响，是细胞内一种重要的调节代谢剂和抗氧化剂。多烯磷脂酰胆碱主要活性成分是1，2-二亚酰磷脂胆碱，能抑制细胞色素P4502E1，影响膜结构，使受损的肝功能和酶活力恢复正常;调节肝脏的能量平衡;促进肝细胞再生和修复;将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，调节肝脏的能量能量平衡，稳定胆汁［8］。

本研究结果显示，A组、C组肝损害发生率比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。从3组的成本-效果分析结果来看，A组成本-效果比(C/E)最低，C组最高;△C/△E也以A组最低，B组最高。综合保肝疗效、成本-效果比分析、药品不良反应发生率及敏感度分析等结果，C组用药方案应是相对成本为最合理、疗效最好的方案。

综上所述，在抗结核治疗过程同时应用护肝药，可降低肝损害的发生。结合成本-效果比分析，在复方甘草酸苷、还原型谷胱苷肽和多烯磷脂酰胆碱3种护肝药中，多烯磷脂酰胆碱用药方案是相对成本最合理、疗效最好的方案。

［1］中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南(2001年订)［J］.内科急危重症杂志，2002，8（4）：225-229.

［2］肖东楼.抗结核药品不良反应治疗手册［M］.北京：人民卫生出版社，2009：6.

［3］桑卫国.中国药物经济学评价指南［J］.中国药物经济学，2011，6（3）：46-48.

［4］张敦熔.现代结核病学［M］.北京：人民军医出版社，2008：483-488.

［5］赵忠霞，彭妍，李朋禹，等.抗结核药物致肝损害的临床分析研究［J］.中国医药指南，2015，13（23）：186-187.

［6］曲延文，郭颖，赵桂东，等.抗结核药所致肝损害发生机制及防治［J］.中国防痨杂志，2001，23（1）：56-57.

［7］徐俊彦，冯通明.复方甘草酸苷治疗抗结核药致肝损害20例的疗效观察［J］.海南医学院学报，2010，16（11）：1 436-1 437.

［8］王美清，毛山山，程小珍，等.多烯磷脂酰胆碱与异甘草酸镁预防化疗后肝功能异常的疗效比较［J］.中国现代医学杂志，2013，23（35）：103-106.

Cost-Effectiveness Analysis of 3 Kinds of Liver Protective Drugs in Treating Liver Function Damage Induced by Anti-Tuberculosis Drugs

Xu Junyan，Xue Wei，Zhou Peixuan
（Foshan Fourth People's Hospital，Foshan，Guangdong，China528000）

ObjectiveTo investigate the best medicine treatment for liver function damage induced by anti-tuberculosis drugs，and to conduct the cost-effectiveness analysis of 3 kinds of liver protective drugs.Methods300 cases of primary pulmonary tuberculosis patients were seleced and randomly divide into the control group and the observation group，150 cases in each group.Both groups used 2HRS（E）Z/4HR short course chemotherapy program，The observation group was also divided into group A（compound licorice root），group B（L-Glutathione Reduced），and group C（PPC），50 cases in each group.Liver function biochemical parameters were observed after 6 weeks of continuous treatment.The cost-effectiveness analysis was used to evaluate the results.ResultsThe incidence rate of liver damage in the control group was 34.67%（52/150），and 9.33%（14/150）in the observation group，there was significant differences between the two groups（P＜0.05）；the incidence rates of liver damage in group A，B and C in the observation group were 16.00%，10.00%，2.00%，comparison between group A，C（P＜0.05），group A，B（P＞0.05），group B，C（P＞0.05）.Group C had the best efficacy，and group A had the lowest cost-effectiveness ratio.ConclusionIn the process of anti tuberculosis treatment，using liver protective drugs can reduce the occurrence of liver damage.Cost-effectiveness analysis shows that in the 3 kinds of liver protective drugs，group C is economically better than the other 2 groups.

liver-protective drugs；anti-tuberculosis drugs；liver function damage；cost-effectiveness analysis

F407.7;R969.3;R975+.5

A

1006-4931（2016）13-0057-04

徐俊彦(1968-)，男，大学本科，副主任药师，主要从事医院药学工作，(电子信箱) 18028677813@163.com。

2016-02-12）