抗溃疡药物雷贝拉唑的现代研究进展＊

李　祎，王善春

(1.江苏省连云港市第一人民医院，江苏连云港222002; 2.正大天晴药业集团股份有限公司，江苏南京210000)

抗溃疡药物雷贝拉唑的现代研究进展＊

李祎1，王善春2

(1.江苏省连云港市第一人民医院，江苏连云港222002; 2.正大天晴药业集团股份有限公司，江苏南京210000)

目的综述新型抗溃疡质子泵抑制剂雷贝拉唑的合成路线及临床应用。方法检索2000年以来国内外有关文献对雷贝拉唑的研究报道。结果与结论雷贝拉唑作为新一代质子泵抑制剂，能更强、更快地抑制胃酸分泌，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病以及幽门螺杆菌感染，作用高效，不良反应较小，临床应用前景广阔。

雷贝拉唑;抗溃疡;质子泵抑制剂;进展

消化性溃疡是常见、多发的消化系统疾病，主要发生于胃和十二指肠，是一种慢性溃疡。其发病机制复杂［1］，当胃酸分泌量超过胃黏液对胃的保护能力及碱性十二指肠液中和胃酸的能力时，含胃蛋白酶且pH较低的胃液就会破坏胃壁，从而形成溃疡［2］。雷贝拉唑作为新型抗溃疡药物，自问世以来备受关注，与其他质子泵抑制剂相比，具有很多的优势，如生物利用度高、活化较快，同时活性成分浓度也较高，起效时间快，作用持久，疗效显著。现综述如下。

1　抗溃疡药物的发展

消化性溃疡的发病与黏膜损伤和保护机制间的平衡失调有关，目前的治疗药物以减少胃酸或增强胃黏膜的保护作用为主。胃溃疡早期主要使用传统抗酸药，如碳酸氢钠、氢氧化铝等，其为弱碱性无机化合物，可中和过多胃酸，提升胃液中pH，减弱胃酸的刺激作用，从而发挥疗效。抗消化溃疡药继而朝着抑制胃酸分泌功能或增强胃壁细胞的防御功能的方向发展，主要的药物有: M-胆碱受体阻断药，如哌仑西平;组胺H2-受体阻断药，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等;质子泵抑制剂药物，如奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑等［3］。M-胆碱受体阻断药抗酸作用比较弱，不良反应较多，逐渐被组胺H2-受体阻断药物所替代。然而，组胺H2-受体阻断药虽几经改进，但由于影响H2受体的因素较多、患者个体差异大等因素，易出现泌酸反跳现象及耐受性差等问题。质子泵抑制剂是H+，K+-AIP酶抑制剂，抑酸作用强、特异性高、作用时间长，用于治疗胃酸相关疾病的疗效较好，得到了广泛的研究和应用。

胃内H+浓度非常高，约为细胞间或血液H+浓度的100万倍，pH接近于1。胃壁细胞中的H+，K+-ATP酶能将H+特异性地泵入胃腔再吸收;胃黏膜的壁细胞可分泌胃酸，而各种因素如组胺、乙酰胆碱或胃泌素可作用于壁细胞的受体。质子泵抑制剂的作用机制是通过激活环腺苷酸而作用于质子泵，促胃酸分泌，当被激活时，质子泵由壁细胞的微囊膜上转移到主分泌性微管的表面上，刺激胃酸分泌［3］。

质子泵抑制剂对伴有幽门螺杆菌感染的消化性溃疡的作用机制，原因不只在于其有较强的抑酸作用，还在于:直接的杀菌作用，因为幽门螺杆菌的尿素酶在酸性条件下可催化产生氨，而质子泵抑制剂可抑制这种酶，所以才被认为是幽门螺杆菌的主要毒力抑制因素［4］;对幽门螺杆菌抑制细胞生长的作用进行逆转［5］;幽门螺杆菌感染能造成组织的损伤，原因是其能释放有毒性的代谢产物，这在幽门螺杆菌胃黏膜损伤中具有重要影响，质子泵抑制剂可改善这一状况。

目前，临床主要应用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等。雷贝拉唑是2代质子泵抑制剂，是一种苯并咪唑类质子泵抑制剂，与奥美拉唑化学结构的不同之处在于嘧啶和苯并咪唑环的替换上。它是一个部分可逆的H+，K+-ATP酶抑制剂，且在酸性胃壁细胞内被活化［6］。相较于第1代质子泵抑制剂，雷贝拉唑具有以下优点［7］:与其他抑制剂结合部位不同，靶点最多、作用最快且最持久;活化速度快;起效快且制酸作用强、持久;杀灭幽门螺杆菌的作用最强。雷贝拉唑能在小肠弱碱性环境下被迅速吸收，生物利用度高，而奥美拉唑遇酸后易转化成磺胺化合物，在胃肠道的生物利用度较低，从而影响了疗效。雷贝拉唑在肝脏主要通过非酶代谢而形成硫醚复合物，使得药物半衰期和脂溶性较代谢前相对增强，而其他质子泵抑制剂主要通过肝微粒体细胞色素P450进行代谢［8］。雷贝拉唑代谢产物主要通过尿液排泄，重复给药后体内也不会产生积蓄。与其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑生物利用度较高、活化快且活性成分浓度较高，从而使得起效时间快、作用持久，作用效果更明显、确切［9］。

2　雷贝拉唑的合成路线

2.1雷贝拉唑的合成

雷贝拉唑的主要成分为雷贝拉唑钠，分子式为C16H2ON3O3SNa，化学名称是2-｛4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑钠。其化学结构主要包含苯并咪唑环、亚磺酰基和吡啶环，合成过程见图1。包括雷贝拉唑钠硫醚中间体的合成和雷贝拉唑钠硫醚中间体选择性氧化成亚砜2个方面［10］。

图1　雷贝拉唑合成路线

2.2雷贝拉唑硫醚中间体的合成

中间产物3，即4-［（3-甲氧基）丙氧基］-3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑合成路线主要有3条。

合成路线Ⅰ:由邻苯二胺与4-［（3-甲氧基）丙氧基］-3-甲基吡啶-2巯基甲基-吡啶缩合制得。见图2［11］。与传统方法相比，本条路线合成硫醚中间体的过程中引入硫基时不产生二氧化硫，减少了环境污染，但选择性较差，产生的副产物较多，工艺成本高，原料不易制得，不适用于工业生产。

合成路线Ⅱ:Cosme等［12］以2，3-二甲基-4氯吡啶-N-氧化物为原料，与甲烷磺酸酐或者对甲苯磺酸酐缩合生成磺酸酯，产物通过结晶成盐实现与反应混合物分离，然后与2-巯基苯并咪唑缩合得到中间产物2-［（4-氯-3-甲基吡啶-2-基）甲硫基］-1H-苯并咪唑，反应收率为69%。见图3。Radl等［13］将上述中间产物与3-甲氧基-1-丙醇反应，得到硫醚中间体。雷贝拉唑硫醚中间体收率较高，对工业化生产具有较好的借鉴作用。

合成路线Ⅲ:以2，3-二甲基-4-氯吡啶氮氧化合物与3-甲氧基-1-丙醇反应，生成络合物，然后将氯离子除去，得到2，3-二氯-4-(3-甲氧基丙基)吡啶氮氧化物，接着使其与醋酸酐反应产生酯，并在NaOH溶液中水解生成3-甲基-2-羟甲基-4-(3-甲氧基丙基)吡啶氮氧化物，能与SOCl2或者POCl3反应生成3甲基-2-氯甲基-4（3-甲氧基丙基）吡啶氮氧化物。Souda S等［14］研究发现，与SOCl2比POCl3具有更加良好的选择性，且能大大缩短反应时间。Tagamy等［15］将上述产物与2-巯基苯并咪唑发生缩合反应生成所需的雷贝拉唑硫醚中间体，其纯度超过98%。合成路线Ⅲ原料较易得且收率高，适用于工业化生产，但反应过程中使用了CS2，其对人体毒性较大，并易对环境造成污染。

图2　雷贝拉唑硫醚中间体合成路线Ⅰ

图3　雷贝拉唑硫醚中间体合成路线Ⅱ

图4　雷贝拉唑硫醚中间体合成路线Ⅲ

2.3雷贝拉唑硫醚中间体选择性氧化

1987年，Nomoto等［16］使用过氧化氢选择性氧化生成雷贝拉唑钠，但产率极低。1998年，Tagamy等［15］用过硼酸钠和醋酸酐氧化硫醚中间体合成了雷贝拉唑，产率可达83.6%，但该反应温度需控制在-20℃，控温成本高，工业生产较困难。2007年，Reddy等［17］以过氧乙酸为氧化剂，将温度控制在0～5℃范围内，反应3 h后雷贝拉唑收率可达84%。2009年，Jiang等［18］开发出以叔丁基过氧化氢来氧化硫醚中间体的工艺，-20℃条件下雷贝拉唑的收率为81%，该法对温度要求较高，工业生产难度较大。同年，Fan CT等［19］在Nomoto的基础上优化了过氧化氢氧化工艺，即在碱性条件下，使用二水合钨酸钠为催化剂，室温环境下反应40 min，雷贝拉唑收率即可提高到88%，该法相比上述几种方法具有收率高、无需低温等优点。

1999年，Arakawa等［20］以间氯过氧苯甲酸为氧化剂来合成雷贝拉唑，最终收率高达93%，但该法对反应温度要求极为苛刻，需在-40℃时反应，限制了其在工业生产中的应用。后续有人对该工艺进行改进，但改进温度条件的同时收率也大大降低［21］，故对间氯过氧苯甲酸仍需进一步的研究。2010年，邱飞等［22］以次氯酸钠为氧化剂在0～5℃下反应2 h，雷贝拉唑收率为80%。

目前，雷贝拉硫醚中间体的选择性氧化剂种类较多，而现阶段在工业生产中应用的主要是间氯过氧苯甲酸，该工艺雷贝拉唑收率很高，但反应温度要求极为严苛，大大增加了工业生产的成本。另外，该法在合成过程中容易引入较多物质，根据人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)规定，含有活性成分的杂质含量不得超过0.1%，如何解决温和条件下提高收率和减少反应中杂质的产生成为雷贝拉唑合成研究的重点和难点。以过氧化氢、次氯酸钠和过氧乙酸等作为氧化剂，原料成本较低、反应条件温和，故在工业生产中应用空间较大。

3　雷贝拉唑的临床研究

近年来，临床应用中或正在开发的质子泵抑制剂都是以苯并咪唑环为基础进行结构衍生，其不仅能改变药物的水溶性，而且能降低药物的毒副作用。雷贝拉唑是亲脂性的弱碱化合物，极易通过胃壁细胞而进入胃壁细胞分泌小管中，由于小管内的低pH状态，质子泵抑制剂快速质子化，不再具有亲脂性。其在分泌小管内不易透出并高度聚积，且以磺烯酸形式存在，能牢固地结合在H+，K+-ATP酶α-亚单位胞浆膜外第5和第6膜区外的半膀胱酸残基上［23］，抑制H+，K+-ATP酶的活性，进而抑制胃酸分泌。与奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑相比，雷贝拉唑活化的pH范围更大，也能更快地活化为磺烯酸的形式，因此，能更快速地对H+，K+-ATP酶活性的酸离子转运起到抑制作用。目前，雷贝拉唑等质子泵抑制剂药物主要应用于消化性胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等领域。

消化性溃疡:林巧嫦等［24］随机将126例被诊断为幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡患者均分为治疗组和对照组，分别给予一定量雷贝拉唑和奥美拉唑，持续4周，两组患者同时口服等量克拉霉素和替硝唑，持续1周。结果表明，两组幽门螺杆菌根除率比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗组溃疡愈合率和治疗组治疗1，4 d后疼痛缓解率明显高于对照组(P＜0.05)。雷贝拉唑三联疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡起效快、疗效好、不良反应少，能较快缓解腹痛，值得临床推广。

十二指肠溃疡:雷贝拉唑多中心临床观察协作组［25］将活动期十二指肠溃疡(DU)患者随机分为治疗组(雷贝拉唑，10 mg/d)治疗组和对照组(奥美拉唑，20 mg/d)，均服药7 d。结果显示，治疗组和对照组每日的腹痛消失率无显著差异。治疗组用药第1天的腹痛缓解率，明显高于对照组（P＜0.05），随后的2 d内两组间无差异。第7天治疗组患者的反酸消失率达到100%，明显优于对照组的83%（P＜0.05）。两组患者的每天腹胀和嗳气的消失率差异均无显著性。两组均未出现不良反应。试验结果表明，雷贝拉唑与奥美拉唑均对DU患者的症状有良好疗效，雷贝拉唑在服药第1天对腹痛及第7天对反酸的缓解作用更明显。雷贝拉唑短期应用具有良好的安全性。

反流性食管炎:是一种当反流发生较频繁时，胰液、酸性消化性胃液、胆汁和胃蛋白酶不能及时得以清除，进而引起的食管黏膜炎症、糜烂等严重病变疾病。李薇等［26］将201例反流性食管炎的门诊老年患者随机分为两组(治疗组和对照组)，治疗组予以雷贝拉唑20 mg/d、莫沙比利5 mg/d、铝碳酸镁1 g/d;对照组予以奥美拉唑20 mg/d、莫沙比利5 mg/d、铝碳酸镁1 g/d，均以30 d为1个疗程。雷贝拉唑组较奥美拉唑组的内镜改善明显，但症状改善无差异性，两组患者均未发生严重药品不良反应。雷贝拉唑作为新型质子泵抑制剂，能改善胃蠕动，增加胃黏膜保护因子，阻止胃酸分泌，从而降低胃黏膜损伤胆汁的作用，起到治疗胆汁反流性胃炎的效果。赖祥桂［27］比较了雷贝拉唑和铝碳酸镁治疗胆囊切除术后伴胆汁反流性胃炎的临床疗效，将96例胆汁反流性胃炎患者随机分为3组，雷贝拉唑组服用雷贝拉唑药物治疗，铝碳酸镁组服用铝镁咀嚼片治疗，联合用药组采用上述两种药物联合治疗。结果表明，雷贝拉唑组治疗总有效率为56.25%，铝碳酸镁组治疗总有效率为53.13%，联合用药组治疗总有效率达93.75%，组间比较，疗效差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示联合用药治疗效果明显高于单用药组，且未增加不良反应的发生率，患者药物依从性较好。

4　结语

雷贝拉唑作为新型抗溃疡药物，是一种高效而安全的治疗消化性溃疡的药物，治疗消化性溃疡起效快、缓解症状迅速、药物维持时间长、作用稳定、不良反应少，在临床症状缓解方面均显著优于其他抗溃疡药物，具有广阔的临床应用前景。

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Advances in Modern Research of Anti-Ulcer Drug Rabeprazole

Li Yi1，Wang Shanchun2
（1.Lianyungang First People's Hospital，Lianyungang，Jiangsu，China222002；2.Pharmaceutical CTTQ Group Co.Ltd.，Nanjing，Jiangsu，China210000）

ObjectiveTo introduce the synthesis pathways and clinical applications of a novel antiulcer proton pump inhibitors-rabeprazole. MethodsInternational and domestic researches published since 2000 on rabeprazole were retrieved.Results and ConclusionRabeprazole as a new generation of proton pump inhibitors can quickly inhibit the gastric acid secretion and is suitable for gastric ulcer，duodenal ulcer，erosive stomach-esophageal reflux disease，and helicobacter pylori infection.Rabeprazole has a broad application prospect on clinic because of its good clinical efficacy and little side effect.

rabeprazole；anti-ulcerative；proton pump inhibitor；advarces

R975+.6

A

1006-4931（2016）13-0001-05

李祎(1969-)，女，主任医师，主要从事消化科疾病临床诊治与研究工作，(电子信箱) 362008621@qq.com。

2016-01-10;

2016-02-19）

＊国家科技重大专项子任务，项目编号:2014ZX09201001006003，2013ZX09201006。