苯并（a）芘神经毒性研究进展

冀晓莹，高美丽

生物科学工程实验室，教育部生物信息工程重点实验室，西安交通大学生命科学与技术学院，西安710049

苯并（a）芘神经毒性研究进展

冀晓莹，高美丽*

生物科学工程实验室，教育部生物信息工程重点实验室，西安交通大学生命科学与技术学院，西安710049

苯并(a)芘(BaP)是一种广泛存在于环境中的多环芳烃，具有致癌、致畸、致突变性。目前BaP的神经毒性研究零散而不深入，本文主要总结分析了BaP的神经毒性表现，简要介绍了BaP诱发神经毒性呈现的剂量-效应关系，进一步系统阐述了目前研究中发现的可能分子机制，包括BaP诱导神经递质及其代谢物含量的改变，相关DNA及蛋白质的损伤，抗氧化系统及线粒体的改变等，以期为进一步研究提供参考。

苯并(a)芘；神经毒性；剂量-效应关系

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苯并(a)芘(benzo(a)pyrene,BaP)是一种典型的多环芳烃，源于城市垃圾、汽车尾气排放、工业生产等过程中有机物的不完全燃烧。长期生活在含BaP的空气环境中会造成慢性中毒。虽然环境大气中苯并芘的正常水平是在ng·m-3范围，但在工业生产或其他室内活动中的职业性暴露能够使其水平增加到μg·m-3范围。源于室内烹调油烟的BaP可以达到20 μg·m-3，而源于木材燃烧的BaP可以达到100 μg ·m-3[1]。BaP的毒性主要表现在致癌性、致畸性，免疫毒性及神经毒性等方面。目前人们通过一系列研究对BaP的致癌性、致畸性和免疫毒性的了解日益深入，但对其神经毒性的研究还处于起步阶段。

1 苯并（a）芘的基本性质及其体内代谢（Properties and metabolism）

BaP(Benzo(a)pyrene)是国际上公认的强致癌剂，也是多环芳烃(PAH)中研究最多的化合物，BaP在环境中的含量高、对人体的毒性相对较大，常常被作为PAH的代表性化合物[2]。

图1 BaP的结构式

BaP化学结构形式如图1所示：它的5个苯环的排列不对称，各共价键上的电子密度有明显差异，其中4，5-键(菲环双键)具有高电子密度，这一区域被称之为“k区”，这就使得BaP易于与细胞内的大分子(如DNA、RNA、蛋白质等)发生共价结合，进一步破坏DNA和RNA的正常功能，诱发毒性[2-3]。

研究显示，BaP在体内主要通过2条代谢途径进一步导致对机体的毒性和致癌性，其一是通过细胞色素P450酶系、醛-酮还原酶系代谢催化形成7，8-二醇苯并芘、邻苯二酚、半醌类阴离子自由基、苯并芘二酮及终产物二羟-环氧-四醇-苯并芘；其二通过细胞色素过氧化物酶系(CYP-peroxidase)催化代谢形成自由基阳离子(radical cation)，这些代谢物进一步进攻DNA或蛋白质，进而产生DNA毒性、生殖毒性、免疫毒性、神经毒性等[4]。

2 苯并芘的神经毒性表现（Neurotoxicity performance）

目前，对BaP神经毒性研究最多的是其对学习记忆的损伤。环境污染物BaP由于其高亲脂性而容易穿过血脑屏障存在于中枢神经系统，与学习和记忆受损密切相关[5]。在大鼠空间学习记忆能力检测实验中，随着训练次数的增加，虽然各剂量组和对照组大鼠寻找平台的平均潜伏期都呈下降趋势，但暴露组寻找平台的平均潜伏期始终长于对照组，且随着剂量的增加，大鼠寻找平台的潜伏期延长，6.25 mg·kg-1和2.50 mg·kg-1剂量组与对照组(植物油溶液)及1.00 mg·kg-1剂量组比较差异显著，这些都反映了大鼠学习记忆能力受BaP的影响[6]。当单独用5.00 mg·kg-1剂量BaP或与铅共同作用小鼠时，随着实验时间延长，小鼠体重停止增长并明显消瘦，少数动物出现易受惊、活动量明显减少、动作迟缓、步态蹒跚等症状，这表明BaP具有一定的神经毒性，且BaP与铅的中枢毒性有协同作用[7]。袁海艳等[8]对SD大鼠尾静脉注射[14C]BaP 3.7×105Bq·kg-1，观察发现，随着时间延长，动物出现了不安多动，叫声异常，易兴奋，易受惊，活动量、饮水量、食物消耗量减少，感觉迟钝，反应低下症状，个别动物还有腹泻等情况。有些发现表明，长期低剂量BaP(0.5、5和50 nmol·L-1)暴露可造成斑马鱼神经退行性疾病的行为、神经病理、神经化学以及遗传特征[9]。

3 BaP神经毒性的剂量-效应关系（Dose-effect relationship）

毒物兴奋效应(又称Hormesis)是有毒因子对生物体在高剂量时表现负面影响(如生长、发育受抑)，但在低剂量时却表现为有益作用(如刺激生长发育)的一种双相剂量效应，它是生物过程直接诱发或是对生物过程的代偿，最终引起生物体内环境稳态的紊乱[10-11]。目前BaP的神经毒性也显示出类似的效应，暴露在0.02、0.2 mg·kg-1与2～200 mg·kg-1BaP的机体表现出不同的神经毒性反应。亚急性0.02、0.2 mg·kg-1BaP暴露可诱导生物体重增加、特定的学习记忆能力消失、短期学习、空间识别能力受损，甚至表现出抗抑郁样行为；2～200 mg·kg-1BaP暴露使机体焦虑行为减少，体重减少、模糊学习缺失，甚至表现出过度反应的抗焦虑样行为[12-13]。0.02、0.2 mg·kg-1剂量相当于吸烟者、消费熏制或烤制的肉类和鱼类等较多的人群BaP的摄入量，同时该剂量BaP暴露引发的生物学效应类似于普通人群BaP暴露剂量诱发的机体效应。2～200 mg·kg-1剂量相当于BaP的急性毒性范围剂量以及大量BaP突发污染时其在环境中的剂量[14]。

4 BaP神经毒性的分子机制（Neurotoxicity molecular mechanism）

4.1 BaP通过改变神经递质及相关代谢产物诱发神经毒性

1998年，Stephanou等[15]研究发现丘脑和纹状体的去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羟基色胺(5-HT)水平下降，二羟基苯乙酸(DOPAC)和5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)在下丘脑和纹状体中增加，延髓NE和DA水平增加，脑上述区域酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶活性增加，单胺氧化酶活性被抑制。2008年，聂继盛等[16]用高效液相色谱法检测了海马中5-HT、DA、5-5-HIAA的含量，发现大鼠海马5-HT含量明显增高，表明BaP对大鼠学习记忆功能的降低可能与海马5-HT含量的升高有关。程淑群等[17]分析了大鼠学习记忆能力与BaP作用下大鼠海马和大脑皮质谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)之间的相关性。郭亮[18]在其硕士论文中系统分析了亚慢性BaP暴露对大鼠海马组织乙酰胆碱(ACh)、乙酰胆碱酯酶(AChE)和烟碱乙酰胆碱受体a7亚型(nAChRa7)的影响与学习记忆功能损伤的关系，发现BaP损伤大鼠学习记忆能力，抑制AChE活性，降低海马组织ACh含量。2013年，段蕾等[19]分析了大鼠学习记忆能力和海马代谢性谷氨酸受体(mGluR1、mGluR2、mGluR3)的关系，发现慢性BaP暴露导致大鼠大脑海马组织代谢性谷氨酸受体表达增高。Patri等[20]研究发现N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基(NMDAR2B)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)表达下降。另外，程淑群等[17]研究还发现长期BaP暴露使大鼠空间学习记忆能力降低，其机制可能与BaP抑制一氧化氮合酶(NOS)活性、影响海马NO含量从而使LTP受损。此外，长期低剂量(0.5、5和50 nmol·L-1)的BaP暴露诱发多巴胺能神经元缺失，导致神经退化及脑细胞凋亡[9]。

4.2 BaP及其代谢物通过扰乱生物大分子、干扰相关基因表达导致神经毒性

Patri等[21]发现BaP暴露使神经细胞C6和Neuro2a细胞内Ca2+增加。涂白杰[22]研究组发现BaP的神经行为毒性可能与大鼠海马Na+/K+-ATP酶和Ca2+/Mg2+-ATP酶活性减少相关。研究发现，BaP染毒可引起小鼠脑组织胞核DNA损伤，且损伤率及损伤程度随染毒剂量的增加而增加[23]。2011年，汤艳等[24]研究发现14C-BaP在海马组织中的分布随时间的增加而增加，24 h达到高峰，BaP对海马神经元的损害效应随染毒时间的不同而不同。2004年，涂白杰等[25]发现1.3 mg·kg-1BaP染毒后HSP70表达明显升高，3.2 mg·kg-1和7.8 mg·kg-1剂量的BaP染毒后HSP90β表达显著升高。2011年，许国耀和郑金平[26]研究发现，剂量范围为0.5～10 mol·L-1的BaP代谢产物可抑制大鼠皮层神经元HSP70的表达，且存在剂量-效应关系和时效关系，随着BaP剂量的增大，HSP70逐渐向细胞核内移位。2009年，聂继盛等[27]发现BaP引起的神经行为功能损害可能与人细胞色素P450 1A1(CYP1A1)第7外显子Ile-Val位点多态性相关，随着BaP剂量的增高，CYP1A1 mRNA及蛋白表达增多，有剂量-效应关系。CYP1A1基因和蛋白表达与神经细胞凋亡率的相关分析表明，神经细胞凋亡率与CYP1A1 mRNA表达呈正相关，与CYP1A1蛋白表达呈正相关。说明苯并[a]芘可致神经细胞凋亡，神经细胞CYP1A1诱导表达是神经细胞损伤的关键因素[28]。进一步聂继盛等[29]探索研究了BaP诱发tau蛋白Ser199、Thr181和Thr231部位的磷酸化与BaP暴露的SD大鼠出现的空间学习和记忆缺之间的相关性。研究发现，6.25 mg·kg-1BaP染毒组Tau、Tau-Thr181、Tau-Ser199、Tau-Thr231蛋白相对表达水平分别高于溶剂(橄榄油)对照组和1.00 mg·kg-1BaP染毒组，6.25 mg·kg-1BaP染毒组Tau-Thr181、Tau-Ser199及Tau-Thr231蛋白相对表达水平分别高于2.50 mg·kg-1剂量染毒组。Tau蛋白总磷酸化水平与目标象限停留时间和穿越平台次数呈负相关，与第5天逃避潜伏期和第1次穿越平台时间呈正相关，说明BaP亚慢性暴露可致大鼠学习记忆能力损伤及Tau蛋白磷酸化改变[30]。BaP也可使编码多巴胺转运蛋白基因的mRNA水平、帕金森蛋白7、磷酸酶和张力蛋白诱导的假定激酶1、泛素C端水解酶L1、富亮氨酸重复丝氨酸/苏氨酸激酶2、淀粉样蛋白b前体、早老素1、早老素2明显下调[9]。

涂白杰等[8]、赵捷等[31]研究发现BaP的神经毒性导致神经细胞凋亡与Bcl-2、Bax蛋白表达水平相关。2011年，王晓燕等[32]研究发现组蛋白乙酰化酶2(HDAC2)基因的表达上升在BaP诱导的神经细胞凋亡中起重要作用。Qiu等[33]用6.25 mg·kg-1的BaP作用于大鼠，通过全基因组寡核苷酸微阵列、PCR，显示出神经递质受体mRNA以及行为相关基因的表达都受到影响，其中关于学习记忆的4个基因表达受到显著影响。此外，神经配体-受体相互作用也受到显著影响，并筛选出9个参与学习记忆的候选基因。在苯并芘诱导BEAS-2B细胞(人正常肺上皮细胞)为BEAS-2BT(恶变的人肺上皮细胞)过程中PP2A B56ε通过介导γH2AX去磷酸化影响DNA损伤修复功能[34]。

4.3 BaP通过改变抗氧化物系统而引起神经毒性

Saunders等[33]研究分析了BaP急性作用下的海马和纹状体，作用6～96 h期间，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性受到抑制，过氧化氢酶(CAT)、过氧化脂质(LPO)增加。聂继盛[35]、Aktay等[15]研究表明随着BaP浓度的增加，神经细胞SOD活性下降，丙二醛(MDA)含量升高。涂白杰研究组发现BaP可诱导氧化损伤，进一步产生脑病理损害，机体表现出自主活动减少，步态异常，学习记忆缺损症状[36-37]。2010年，Dutta等[14]研究发现，BaP使小胶质细胞活性氧簇(ROS)、一氧化氮合酶(NOS)及一氧化氮(NO)增加，抗氧化蛋白表达水平降低，通过p38MAPK途径使前致炎细胞因子增加，使小胶质细胞异常活化从而杀死神经细胞。目前BaP对线粒体影响的研究目前主要集中于BaP、线粒体、凋亡之间的分子机制及信号通路。线粒体功能的改变在BaP神经毒性中的作用还未见系统报道，仅见于陈承志等[38]研究中BaP使海马线粒体肿胀以及聂继盛等[39-40]研究发现的BaP使神经元细胞线粒体膜电位降低，线粒体Cytc释放，Caspase凋亡级联反应而导致细胞凋亡。BaP神经毒性中对线粒体功能密切相关的Sirt1/PGC-1α轴的影响还未见报道。

5 展望（Prospect）

目前，BaP诱导损伤神经系统功能的机制尚没有得到确认，本文基于以上引述的研究，探讨了BaP诱导的神经毒性及相关分子机制。尽管BaP致癌性已经得到广泛认证，但是它的神经毒性损伤还没有受到太多关注。目前研究证实BaP暴露会产生一系列特定于神经系统的行为缺陷，如运动活动减退，神经肌肉、生理及自律行为异常、感官刺激反应低下等。苯并芘也能够扰乱出生前后脑部发育，影响神经行为，如视觉、运动、译码、注意力及记忆力等能力。在未来的研究中，我们需要探索更多的生物表征以检测其神经毒性，如更敏感的终点。Schellenberger等[41]已经研究出BaP-白喉类毒素结合疫苗，在小鼠体内即使BaP在一个很高的浓度下，高水平的特异性抗体也可以部分减弱其药理学效应和神经毒性作用。因此，该疫苗对于研究抗BaP特异性抗体在一定水平下抵抗BaP的长期效应如致癌作用，有很大的促进作用。

总之，近年来BaP的神经毒性研究已取得一定进展，今后还需要加强环境相关剂量下BaP尤其是其代谢物的神经毒性研究，同时注重BaP与环境中其他毒物复合暴露的神经毒性研究。

致谢：感谢西安交通大学生命科学与技术学院刘华东教授在文章修改中给予的帮助。

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Research Progress in Neurotoxicity of Benzo（a）pyrene

Ji Xiaoying,Gao Meili*

Department of Biological Science and Engineering,The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education,School of Life Science and Technology,Xi’an Jiaotong University,Xi’an 710049,China

24 August 2015 accepted 25 December 2015

Benzo(a)pyrene(BaP),widely existed in the environment.It has been proved to be carcinogenic,teratogenic,and mutagenic.However,studies of BaP neurotoxicity are not prevalent so far.In this paper,we summarized the neurotoxicity performance induced by BaP,briefly introduced the dose-effect relationship,further elaborated the possible molecular mechanism founded in present study,including the change content of neurotransmitters’content and its metabolites induced by BaP,the damage to DNA and proteins,and the effect of antioxidant enzymes as well as the changes of mitochondria,to provide

for further research.

BaP;neurotoxicity;dose-effect relationship

2015-08-24 录用日期：2015-12-25

1673-5897（2016）3-047-06

X171.5

A

10.7524/AJE.1673-5897.20150824001

简介：高美丽(1974-)，女，生物医学博士，副教授，研究方向为环境毒理学，发表学术论文30余篇。

陕西省自然科学基金(2014JQ4136)

冀晓莹(1991-)，女，硕士在读，研究方向为环境毒理，Email:jxy13403542571@126.com

*通讯作者（Corresponding author），E-mail:gml.1369@mail.xjtu.edu.cn