手性拆分剂酒石酸衍生物的合成

吕立宏　李志成　刘龙友

（河南工业大学化学化工学院，河南　郑州　450001）

手性拆分剂酒石酸衍生物的合成

吕立宏李志成刘龙友

（河南工业大学化学化工学院，河南郑州450001）

以L-酒石酸为原料，分别与自制的苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、邻甲基苯甲酰氯和对甲氧基苯甲酰氯反应，再经水解合成4种酒石酸衍生物。产物经熔点、红外、核磁共振谱及旋光测定得以确定。

L-酒石酸；手性拆分剂；酒石酸衍生物；合成

随着医药和生物技术的发展，人们对光学活性化学物质的需求不断增加，手性药物的研究已成为新的药物研究的热点。目前，应用最为广泛的是用手性试剂进行外消旋体的化学拆分法。酒石酸及酒石酸衍生物是目前常用的手性拆分剂之一［1］，是拆分碱性药物和外消旋有机胺类化合物的重要手性试剂。酒石酸衍生物主要有酒石酸酯类、酒石酸单酰胺类、酒石酸二酰胺类等［2］，可用作手性流动相添加剂和手性固定相。

本实验以苯甲酸、对甲基苯甲酸、邻甲基苯甲酸和对甲氧基苯甲酸为原料，合成了L-（-）-二苯甲酰酒石酸、L-（+）-对甲基二苯甲酰酒石酸、L-（-）-邻甲基二苯甲酰酒石酸和L-（-）-对甲氧基二苯甲酰酒石酸四种酒石酸衍生物。在前人的研究基础上，对合成工艺进行了探索和改进，简化步骤，提高产率，使以利于扩大生产。对L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成路线见图1：

1　实验

1.1试剂与仪器

所用试剂均为分析纯。X-4数字显微熔点测定仪，北京福凯仪器有限公司；Nexus FTIR 670型红外分析仪，日本岛津；核磁共振谱用AM-300型核磁共振仪测定；旋光用WZZ-2B型自动旋光仪测定。

图1　对L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成路线

1.2方法

1.2.1L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成

①苯甲酰氯的制备［3］。向250mL的三口圆底烧瓶中加入18.1g（148.4mmol）苯甲酸，滴入3～5滴DMF，用恒压滴液漏斗滴加88.4g（742.9mmol）二氯亚砜（约45min滴加完），滴加完毕后，常温常压下电磁搅拌1.5h，然后回流反应4h。常压蒸馏除去未反应的二氯亚砜，在温度为60℃，真空度为0.098Mpa的条件下，旋蒸30min，得20.73g浅黄色透明液体，为苯甲酰氯粗产品，产率93.4%。

②L-二苯甲酰酒石酸酐的制备［4，5］。向100mL圆底三口烧瓶中加入4.8g（32mmol）L-酒石酸和17mL甲苯，电磁搅拌，油浴加热至90℃时，用恒压滴液漏斗缓慢滴加12.6g（89.7mmol）苯甲酰氯，回流反应4h，冷却至室温，大量针状扇形白色晶体析出。抽滤，用甲苯重结晶，抽滤，烘干，得白色粉末状固体9.2g，产率85.2%，m.p.为172～174℃，与已有研究［5］一致。IR（KBr）：2 967、2 854cm-1（ν=C-H），1 809、1 732cm-1（νC=O），1 608、1 539、1 442cm-1（苯环骨架振动νC=C），1 180、1 116、1 058cm-1（νC-O-C），764、706cm-1（苯环单取代）。

③L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成［5，6］。向100mL的圆底烧瓶中加入新制的二苯甲酰酒石酸酐9.2g（27.1mmol）和28mL蒸馏水，搅拌回流反应2h，冷却至室温，析出白色晶体，过滤，用甲苯重结晶，得到白色晶体7.7g，产率82.1%，m.p.为153～156℃，［α］25D=-118.5°（C=9%，乙醇）（文献值152～155℃，［α］25D=-116.0°，C=9%，乙醇）。IR（KBr）：2900～3200cm-1（ν-COOH），1 730cm-1（νC=O），1 603、1 452cm-1（苯环骨架振动νC=C），1 263、1 111cm-1（νC-O），778、711cm-1（苯环单取代）。1H NMR（DMSO，400MHz）δ：5.89（s，2H，ArCOOCH），7.36～7.39（m，4H，Ar-H），7.53～7.56（m，2H，Ar-H），7.87～7.88（m，2H，Ar-H），13.91（s，2H，COOH）。

1.2.2L-（+）-对甲基二苯甲酰酒石酸的合成。以对甲基苯甲酸为起始原料，与L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成方法相同，但在制备酸酐的时候要回流反应4.5h。终产物m.p.为169～171℃，［α］D20=-138.9°，与文献值吻合。

1.2.3L-（-）-邻甲基二苯甲酰酒石酸。以邻甲基苯甲酸为起始原料，与L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成方法相同，但在制备酸酐的时候要回流反应5h。终产物m.p. 为158～164℃，［α］D20=-168.4°，与文献值吻合。

1.2.4L-（-）-对甲氧基二苯甲酰酒石酸。以对甲氧基苯甲酸为原料为起始原料，与L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成方法相同，但在制备酸酐的时候要回流反应5h。终产物m.p.为147～14℃，［α］D20=-96.8O（c=0.5%，丙酮），与文献值吻合。

2　结果与讨论

2.1合成酰氯的影响因素

二氯亚砜和酰氯见水都易分解，这个反应必须是在无水的条件下进行，二氯亚砜应该经过重蒸；DMF是催化剂，在有DMF的条件下反应，不仅缩短了反应时间，而且提高了产率［3］；二氯亚砜既是反应物，又是溶剂，反应产率很高，但二氯亚砜对环境污染较大，可选用苯或甲苯做溶剂，只需加入适量的二氯亚砜来反应，但产率偏低。

2.2合成酸酐的影响因素

甲苯是溶剂，为反应提供一个环境，同时甲苯也起到产物重结晶的作用，所以如果回流一段时间后，溶剂中存在没有溶解的固体，应添加甲苯使固体完全溶解；反应所用新制的酰氯没有经过减压蒸馏或柱层析提纯，投料时应适当地使酰氯过量；甲基为供电子基团，会使酰氯的羰基极性减弱，L-酒石酸与对甲基苯甲酰氯反应比与苯甲酰氯反应时间要长一些，邻甲基苯甲酰氯不但存在甲基，而且存在位阻，反应时间应更长些，甲氧基的供电子能力明显强于甲基，所以反应时间也应较长。

3　结论

以苯甲酸等为原料，制得酰氯，酰氯可不经分离，直接进行下一步的反应，再成酸酐，最后水解得L-（-）-二苯甲酰酒石酸等酒石酸衍生物，产率乐观，可以扩大规模，实现工业化生产。

［1］戴立信，陆熙炎，朱光美.手性技术的兴起［J］.化学通报，1995（6）：15-23.

［2］Aldrich.Handbook of fine chemicals［M］.Wisconsin：Inteinational edition，2003-2004.

［3］奚强，唐杜陵，廖桂茵.氯化亚砜在有机合成中的应用［J］.荆州师专学报（自然科学版），1997（5）：69-72

［4］蒋忠良，栾家国.拆分剂（+）-2，3-二对甲苯甲酰氧丁二酸的合成［J］.化学试剂，1999（2）：106-107.

［5］李雯，赵君颖，等.一水合-L-（2R，3R）-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成［J］.郑州大学学报，2006（2）：62-63.

［6］吕秀娟，梅璐璐，施小新.手性拆分剂L-二苯甲酰酒石酸和L-二乙酰酒石酸的合成研究［J］.精细化工中间体，2005 （4）：12-14.

Synthesis of Tartaric Acid Derivatives

Lv LihongLi ZhichengLiu Longyou
（College of Chemistry and Chemical Engineering，Henan University of Techonology，Zhengzhou Henan 450001）

L-tartaric acid reacts with self-synthetical benzoyl chloride，p-toluoyl chloride，o-toluoyl chloride and 4-methoxybenzoyl，respectively，four tartaric acid derivatives by hydrolysis were gained.The chemical structure of the target compounds were confirmed by assay of the melting point，IR，HNMR and optical activity．

L-tartaric acid；chiral separation reagents；tartaric acid derivatives；synthesis

TQ245.1

A

1003-5168（2016）07-0126-02

2016-06-05

吕立宏（1983-），男，硕士，研究方向：合成材料。