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β-熊果苷合成新方法

2016-10-22陈方达陈耀笼张洋

浙江化工 2016年9期
关键词:氧基烧瓶熔点

陈方达,陈耀笼,张洋

(嘉兴学院生物与化学工程学院,浙江嘉兴314001)

β-熊果苷合成新方法

陈方达,陈耀笼,张洋

(嘉兴学院生物与化学工程学院,浙江嘉兴314001)

以1,4-苯二酚为原料经选择性烃化反应、乙酰化及脱苄氢解反应得到4-乙酰氧基苯酚,然后与五乙酰葡萄糖进行糖苷化反应,最后脱乙酰保护基制备得到β-熊果苷,总收率34.7%。该方法提高了苯酚单乙酰化的选择性,简化了纯化操作步骤,提高了产品质量及收率。

β-熊果苷;4-乙酰氧基苯酚;合成

β-熊果苷(β-Arbutin),化学名为4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷(p-Hydroxy-phenyl-β-D-glucopyranoside),结构如图1所示。研究表明[1],熊果苷通过对酪氨酸酶产生竞争性及可逆性抑制,从而阻断多巴及多巴醌的合成,进而抑制黑色素的生成,达到祛除色斑和美白效果,并作为一种新型安全有效的美白剂添加于高端化妆品中。

图1 β-熊果苷的结构

由于受到天然资源的匮乏、提取步骤复杂及提取产率低等原因,β-熊果苷主要通过化学合成法。通用的合成方法有:(1)选择性保护葡萄糖和1,4-苯二酚上的羟基;(2)通过糖苷化反应制得氧苷;(3)将保护基脱除得到目标产物。文献报道的用于1,4-苯二酚的保护方法为单乙酰基[2]、单苯甲酰基[3]或单苄基[4]保护法,其中单乙酰基保护法由于保护基与五乙酰葡萄糖的保护基相同,可在糖苷化反应后一步脱除而最为常用。然而,1,4-苯二酚在进行单乙酰保护时会产生大量的双乙酰化产物,大大影响产品收率。

本文在研究了1,4-苯二酚结构及反应活性的基础上,设计了一条新的4-乙酰氧基苯酚的合成方法,进而得到了一条新的β-熊果苷的制备方法。该路线以1,4-苯二酚为原料与氯苄发生氧烃化反应制备得到4-苄氧基苯酚(2),然后再与乙酸酐发生氧酰化反应得到4-苄氧基苯酚乙酸酯(3),最后常压下氢解脱去苄基得到4-乙酰氧基苯酚(4)。(4)与全乙酰葡萄糖(5)在三氟化硼乙醚催化下发生糖苷化反应得到全乙酰熊果苷(6),最后在甲醇-甲醇钠的作用下脱去乙酰保护基得到目标产物β-熊果苷(1)。

1 实验部分

1.1主要原料和实验仪器

X-6显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司,温度计未校正);INOAVA 400 MHz型核磁共振仪(TMS为内标);试剂均为市售化学纯或分析纯。

图2 β-熊果苷合成路线

1.2合成

1.2.14-苄氧基苯酚的合成

在250mL的三口烧瓶中加入11.0 g(0.1mol)对苯二酚,4.0 g(0.1 mol)NaOH及11mL的水,向三口瓶中滴加11.5m L(0.1mol)氯化苄与20 mL乙醇的混合液,滴毕,80℃搅拌回流80 min。冷却,用稀盐酸调节至pH=3。抽滤,滤饼用水洗后,加1mol/L的NaOH溶液200mL,再次抽滤,取滤液用3mol/L的HCl酸化,沉淀抽滤,水洗,干燥得淡黄色固体。用乙醇-水混合溶剂重结晶干燥得浅棕色固体16.2 g,收率为81.0%,熔点为119.8℃~120.6℃。与文献[5]报道相符。(1H-NMR:DMSO,400 MHz,δppm):4.979(s,2H,-CH2-),6.654~6.830(dd,4H,ArH),7.376~7.410(M,5H,ArH),8.990(s,1H,-OH)。

1.2.24-苄氧基苯酚乙酸酯的合成

在100mL的三口烧瓶中,加入10.0g(0.05mol)4-苄氧基苯酚,25 mL(0.26 mol)乙酸酐,2.1 g碳酸钠,加热回流2 h,冷却,倒入到冷水中,搅拌,抽滤,干燥得浅棕色固体11.8 g,收率为97.5%,熔点为120.1℃~120.5℃。(1H-NMR:DMSO,400 MHz,δppm):2.233(s,3H,-CH3),5.093(s,2H,-CH2-),7.026(s,4H,ArH),7.440(M,5H,ArH)。

1.2.34-乙酰氧基苯酚的合成

在100mL的三口烧瓶中加入6.05g(0.025mol)4-苄氧基苯酚乙酸酯,1.0 g Pd/C,30 mL四氢呋喃,向三口瓶内充满氢气,封口后室温搅拌4 h,过滤,除去反应溶剂,得白色颗粒状固体3.5 g,收率为92.1%,熔点为60.8℃~62.1℃。与文献报道[2]相符。(1H-NMR:DMSO,400 MHz,δppm):2.170(s,3H,-CH3),6.689~6.863(dd,4H,ArH),9.120(s,1H,-OH)。

1.2.4五乙酰葡萄糖的合成

在250 mL的三口烧瓶中,加入4.0 g无水乙酸钠,5.0 g(0.028 mol)葡萄糖,50mL乙酸酐,沸水浴加热回流3 h,倒入250 mL的冰水浴中冷却析晶,抽滤,干燥得到淡黄色粗品,用乙醇重结晶得白色固体8.8 g,收率为80.6%,熔点为112.6℃~113.5℃。与文献报道[6]相符。

1.2.5全乙酰熊果苷的制备

参照文献[3]报道的方法,向100 mL的三口烧瓶中加入1.0 g(0.0026mol)的五乙酰葡萄糖,0.6 g(0.0039 mol)4-乙酰氧基苯酚,10mL二氯甲烷,1.0 m L三乙胺及1.5 mL三氟化硼乙醚液,30℃~50℃反应18 h。加入20mL水,分取有机层,水洗,加入无水硫酸镁干燥,减压蒸干,再用适量甲醇重结晶,得全乙酰熊果苷0.7 g,收率为56.6%,熔点为144.8℃~146℃,与文献报道相符。(1HNMR:DMSO,400 MHz,δppm):2.011(s,12H,-CH3×4),2.070(s,3H,-CH3),3.611~3.872(m,4H,-CH×4),4.170~4.188(d,1H,-CH),5.256~5.289(m,2H,-CH2),6.689~6.863(dd,4H,ArH)。

1.2.6熊果苷的制备

在100mL的三口烧瓶中,加入4.82 g全乙酰熊果苷(0.01mol),50mL的无水甲醇,50℃温水浴摇床震荡溶解,加入1mL 0.2mol/L甲醇钠的甲醇溶液,保温震荡4 h,调节pH值至中性,减压除去溶剂,乙酸乙酯重结晶后得白色针状晶体2.3 g,熔点为196.8℃~198.2℃,收率为84.5%。与文献报道[2]相符。(1H-NMR:DMSO,400 MHz,δppm):3.130~3.486(m,4H,-CH×4),4.166~4.170(d,1H,-CH),4.756~4.889(m,2H,-CH2),6.582~6.591(dd,4H,ArH)。

2 结论

在新路线中,由于苄基体积效应的影响,1,4-苯二酚可选择性高收率地生成单苄基化产物(2),然后再进行乙酰化及常压脱苄氢解得到4-乙酰氧基苯酚(4),产品纯度高,收率高,纯化步骤简单。

[1]Iozumi K,Hoganson G E,Pennella R.Role of tyrosinase as the determinant of pigmentation in cultured human melanocytes[J].Journal of Investigative Dermatology,1993, 100(6):806-811.

[2]李雯,刘宏民,章亚东.熊果苷的相转移催化合成法[J].郑州工业大学学报,1999,20(2):42-44.

[3]Lee Y S,Kim B T,Min Y K,et al.Preparation method of arbutin intermediates:US,2001053846[P].2001-04-20.

[4]邵颖,汪霞,孔荣祖.熊果苷的合成[J].江苏化工,1996, 24(2):24-25.

[5]向纪明,柳林,金华锋.氢醌单苄醚的合成研究[J].精细石油化工,2003,1(1):47-49.

[6]俞继华,肖红新.α-五乙酰葡萄糖的合成[J].化学推进剂与高分子材料,2000,(3):28-29.

Preparation M ethod ofβ-Arbutin

CHEN Fang-da,CHEN Yao-long,ZHANG Yang
(College of Biologicaland Chemical Engineering,Jiaxing University,Jiaxing,Zhejiang 314001,China)

4-acetoxyphenol was synthesized from hydroquinone through selective alkylation,acetylation and hydrogenolysis reaction.After thatβ-Arbutin was prepared through glycosidation and deprotecttion from 4-acetoxyphenol and pent acetyl-β-D-glucose.Total yield was 34.7%.Themethod improved the selectivity of phenol acetylation,simplifies the operation steps,and improves the quality and yield of the product.

β-arbutin;4-acetoxyphenol;synthesis

1006-4184(2016)9-0029-03

2016-02-24

嘉兴学院重点SRT项目(85175050)。

陈方达(1996-),男,本科生。E-mail:897122160@qq.com。

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