血清β2微球蛋白与2型糖尿病患者认知功能障碍的相关性研究*

张志月，房辉，李玉凯，王耕银，邱明月，马一嘉，张馨心，张红蕊，甄艳凤，郝向波，刘晓爽，周玉梅

（1.华北理工大学研究生院，河北唐山063009；2.河北省唐山市工人医院内分泌二科，河北唐山063000）

血清β2微球蛋白与2型糖尿病患者认知功能障碍的相关性研究*

张志月1，房辉2，李玉凯2，王耕银2，邱明月2，马一嘉1，张馨心2，张红蕊1，甄艳凤2，郝向波1，刘晓爽1，周玉梅1

（1.华北理工大学研究生院，河北唐山063009；2.河北省唐山市工人医院内分泌二科，河北唐山063000）

目的研究血清β2微球蛋白与2型糖尿病（T2DM）患者认知功能障碍的相关性。方法选取2015年6月-2015年10月在唐山市工人医院内分泌科住院的T2DM患者186例为病例组，同期体检健康者150例为正常组，收集其人口学资料及临床检验指标。采用放射免疫定量分析方法检测血清β2-MG水平，应用可重复的成套神经心理状态测量量表对所有人认知功能进行评定。结果①与正常组比较，T2DM组患者血清β2-MG水平明显升高（P<0.01）；②与正常组比较，T2DM组R BANS量表即时记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延迟记忆、总分降低（P<0.05）；③在T2DM患者中，与低β2-MG水平组比较，高β2-MG水平组即时记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延迟记忆评分以及总分更低（P<0.05）；④在T2DM患者中，β2-MG水平与即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、总分成负相关（P<0.05）。结论血清β2-MG水平上升是T2DM患者出现认知功能降低的危险因素之一。

β2微球蛋白；2型糖尿病；认知

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是最常见的代谢性疾病，可导致多系统的并发症，其中糖尿病脑病备受国内外关注[1]。越来越多的证据表明，T2DM有加速患者认知功能下降的风险，有学者称之为“加速的脑老化”，甚至发展为阿尔茨海默病（alzheimer's disease，AD）[2]，但其机制尚未确切阐明。β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是由100个氨基酸残基组成的单链多肽低分子蛋白，目前研究结果证实β2-MG除了与T2DM、阿尔茨海默症有关[3-4]，与认知功能也存在一定的联系[5]。因此本研究旨在探讨T2DM患者血清β2-MG水平与认知功能障碍的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2015年6月-2015年10月在唐山市工人医院内分泌科住院的2型糖尿病患者186例为病例组。均符合1999年世界卫生组织（world health or ganization，WHO）2型糖尿病诊断标准。同时从健康体检中心选取150例为正常组。所有入组对象均排除以下情况：①多次脑卒中、先天性智能障碍以及其他感染中毒肿瘤代谢等导致脑病可能；②糖尿病急性病发症，糖尿病肾病，以及其他内分泌疾病；③有与免疫有关的疾病，曾经应用精神抑制药物或免疫抑制治疗；④检查前一个月有明确感染史及手术创伤史；⑤文盲、听力、视力及精神障碍不能配合检查者。

1.2研究方法

1.2.1一般临床资料收集记录所有纳入对象的人口学资料[性别、年龄、受教育年限、体重指数（body mass index，BMI）、病程]。收集其临床检验结果[空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin，HbA1c）、空腹胰岛素（fasting serum lisulin，FIns）、稳态胰岛素评价指数（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（Trigly cerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）]，HOMA-IR=空腹胰岛素×空腹血糖÷ 22.5。

1.2.2血清β2-MG水平测定患者于晨起8时抽取空腹静脉血5ml，4℃离心15min（转速3 000r/min），收集上层血清置入-80℃冰箱冷冻待检。应用β2-MG试剂盒检测血清β2-MG水平，该试剂盒购自北京北方生物技术研究所。

1.2.3分组将所有研究对象分为T2DM组和正常组，比较两组的一般临床资料及认知功能评分；此外，将T2DM组按β2-MG中位数水平分为高β2-MG水平组和低β2-MG水平组，对两组的认知功能评分进行比较。

1.2.4认知功能测定由神经心理学专人作可重复的成套神经心理状态测量（RBANS）量表评分。RBANS量表分别从词汇学习、故事复述、图形临摹、线条定位、图画命名、语义流畅性检验、数字广度、编码测验、词汇回忆、词汇再识、故事回忆及图形回忆12项检查内容对人脑的5个认知领域（即时记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延迟记忆）进行评估。将以上5个认知领域测验得分相加，经查表后获得一个校正年龄影响的总分。已经翻译成中文的RBANS量表在汉族人群中试用结果表现出良好的信度和效度。是评价认知功能的灵敏工具。

1.3统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，非正态数据用中位数（四分位数间距）[M（Q25，Q75）]表示。组间比较用t检验或秩和检验，相关性分析用多元逐步回归检测方法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

与正常组比较，2型糖尿病组患者FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、血清β2-MG水平升高（P<0.01），而年龄、性别、受教育年限、HDL、LDL、TC、hs-CRP、BMI差异无统计学意义（P>0.05）。与正常组比较，2型糖尿病组RBANS量表即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延迟记忆、总分降低（P<0.05）。见表1。

表12　型糖尿病组和对照组一般资料及RBANS量表评分比较[M（Q25，Q75），（±s）]

表12　型糖尿病组和对照组一般资料及RBANS量表评分比较[M（Q25，Q75），（±s）]

组别例数男/女/例年龄/（岁）受教育年限/年病程/年FPG/（mmol/L）HbA1c/% T2DM组18696/9053.71±12.6810.73±3.648（5，13）10.26±1.8611.30±2.29对照组15080/7053.52±13.5110.35±3.68-4.79±0.674.95±0.38 t/z/χ2值0.2411.1920.939-34.11833.537 P值0.8100.2340.348-0.0000.000组别例数LDL/（mol/l）HDL/（mmol/l）TC/（mmol/l）TG/（mmol/l）hs-CRP/（mg/L）BMI/（g/㎡）HOMA-IRβ2-MG/（mg/L）T2DM组1863.43±1.261.02±0.274.82±1.061.81（1.37，2.98）10.32±3.8024.63±2.671.59±0.334.47±1.69对照组1503.22±1.251.00±0.294.49±0.771.31（1.01，1.85）9.91±2.8324.77±2.501.25±0.103.97±1.39 t/z/χ2值1.4860.9930.4432.9761.105-0.50212.2152.919 P值0.1380.3210.6580.0030.2700.6140.0000.004组别例数RBANS量表评分即时记忆视觉广度言语功能注意力延迟记忆总分T2DM组18681.95±15.7677.22±11.2997.67±10.3297.72±12.6989.54±9.3086.87±8.67对照组15086.19±10.9680.84±10.59101.45±8.91100.80±8.4392.87±8.0695.59±9.26 t/z/χ2值-2.794-3.028-3.216-2.554-3.457-8.823 P值0.0060.0030.0010.0110.0010.000

在T2DM患者中，与低β2-MG水平组比较，高β2-MG水平组FPG、HbA1c、年龄更高（P<0.05）。即时记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延迟记忆评分以及总分更低（P<0.05）。见表2。

表2　T2DM组患者高β2-MG组和低β2-MG组一般资料及RBANS量表评分比较[M（Q25，Q75），（±s）]

表2　T2DM组患者高β2-MG组和低β2-MG组一般资料及RBANS量表评分比较[M（Q25，Q75），（±s）]

组别例数男/女/例年龄/（岁）受教育年限/年病程/年FPG/（mmol/L）HbA1c/%低组9349/4453.66±13.4310.63±3.655（2，7.5）10.31±1.9110.15±2.26高组9347/4657.92±13.6410.82±3.665.5（3，8）11.09±2.0111.39±3.12 t/z/χ2值0.1462.148-0.361-1.9412.459-2.103 P值0.8840.0330.7190.0520.0150.037组别例数BMI/（kg/㎡）LDL/（mmol/L）HDL/（mmol/L）TC/（mmol/L）TG/（mmol/l）hs-CRP/（mg/L）HOMA-IR低组9324.94±2.373.32±1.231.06±0.244.89±0.971.56（1.32，2.66）8.97±2.501.45±0.24高组9324.32±2.913.53±1.280.98±0.305.01±1.021.73（1.09，3.42）9.54±3.191.49±0.31 t/z/χ2值1.571-1.1231.928-0.899-0.244-1.3590.950 P值0.1180.2630.0550.3700.8070.1740.341组别例数RBANS量表评分即时记忆视觉广度言语功能注意力延迟记忆总分低组9385.09±16.5479.74±11.2199.19±6.69100.02±14.2291.83±9.2888.14±10.03高组9378.81±14.3674.69±10.8596.15±12.8395.42±10.5587.26±8.7985.60±6.88 t/z/χ2值2.7653.1242.0282.5073.4492.012 P值0.0060.0020.0440.0130.0010.046

在T2DM患者中，校正性别、年龄、受教育年限、病程、BMI、hs-CRP、FPG、HbA1C、TC、TG、HDL-C、LDL-C的影响，β2-MG水平与病程（t=1.980，P= 0.049）、FPG（t=2.942，P=0.004）、HbA1c（t=6.488，P=0.000）呈正相关（P<0.05）。

在T2DM患者中，校正性别、年龄、受教育年限、病程、BMI、hs-CRP、FPG、HbA1C、TC、TG、HDL-C、LDL-C的影响，β2-MG水平与即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意力、总分呈负相关（P<0.05）。见表3。

表3　T2DM组β2-MG与RBANS量表的相关性

3 讨论

近年来，我国糖尿病患病率显著增加，保守估计我国20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7%，成人糖尿病总数达9240万[6]。2型糖尿病目前被认为是认知功能损害的独立危险因素[7]。EBABY等[8]认为，T2DM患者中普遍存在认知功能异常，其发生率要明显高于非糖尿病人群。在DM患者中，主要受影响的认知功能包括注意力、处理速度、记忆力等[9]，并且有研究表明DM已成为AD的独立危险因素[10]，可加速AD的进展[11]。本研究结果显示T2DM患者RBANS量表即时记忆、视觉广度、言语功能、注意力、延迟记忆评分及总分降低，提示认知功能下降，与目前研究结果一致。

β2-MG是含有100个氨基酸残基的单链小分子球蛋白，由淋巴细胞、血小板、多行核白细胞合成，可自由滤过肾小球，大部分被近端肾小管重吸收和分解[12]。正常情况下β2-MG的合成和释放比较恒定，当炎症发生时，β2-MG异常表达，血浆中β2-MG水平升高[3]。有研究表明，T2DM患者血清β2-MG水平上升[3]，本研究得出T2DM患者血清β2-MG显著升高，并且β2-MG水平与FPG、HbA1c、病程呈正相关，研究发现[13]，血糖是β2-MG水平上升的独立危险因素，但其机制尚未明晰，可能为糖尿病患者持续增高的血糖引起高β2-MG血糖相关的生化代谢异常，如蛋白非酶糖基化和大分子终末产物的合成造成体内中文名称ROS增多，继而引起中文名称eGFR降低，血清β2-MG水平升高。此外，有研究报道[14]，β2-MG与年龄呈正相关，但本研究并未得出，可能与样本采集和样本量有关。

β2-MG几乎存在于所有有核细胞的表面，是人类主要组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complex，MHCⅠ）重要的组成部分，随着MHCⅠ更新、代谢及降解，β2-MG分离后，以游离形式存在于细胞外液，如脑脊液、血清、尿等体液中[15]。研究结果显示，AD患者血清β2-MG水平升高，其升高与认知功能损害有关[4-5]，机制为AD患者血浆中的脂类、蛋白质等生物大分子发生非酶促糖基化反应从而产生一类毒性物质-糖基化毒性产物[16]，继而随着糖基化孵育时间的增加，糖基化β2-MG越来越多，蛋白质发生错误折叠，形成杂乱的聚集斑块，沉积在脑组织中造成淀粉样变性病[17]。此外，β2-MG具有重要的免疫和神经调节功能，通过调节神经再生和突触可塑性行为来改变大脑的发育和认知功能[5，18-19]。血清β2-MG水平上升与认知功能下降有关，在外源给予β2-MG抑制剂可以有效改善认知功能[5]。从以上研究可以得出β2-MG对认知具有损害作用。本研究结果显示，血清β2-MG水平升高与T2DM患者认知功能下降相关。

综上所述，T2DM患者伴有认知功能下降、血清β2-MG水平升高，并且其β2-MG水平升高与认知功能下降相关。因此，对于T2DM认知功能障碍的患者，可以外源性补充适量的β2-MG抑制剂，有可能改善该患者的认知功能，为T2DM认知功能障碍的临床治疗开辟一条新的路径。

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（张蕾编辑）

Association of serum β2-microglobulin with cognitive function in type 2 diabetes patients*

Zhi-yue Zhang1，Hui Fang2，Yu-kai Li2，Geng-yin Wang2，Ming-yue Qiu2，Yi-jia Ma1，Xin-xin Zhang2，Hong-rui Zhang1，Yan-feng Zhen2，Xiang-bo Hao1，Xiao-shuang Liu1，Yu-mei Zhou1
（1.Graduate School，North China University of Science and Technology，Tangshan，Hebei 063009，China；2.Department of Endocrinology，Tangshan Gongren Hospital，Tangshan，Hebei 063000，China）

Objective To investigate the association of β2-microglobulin（β2-MG）with cognitive dysfunction in T2DM patients.Methods In this study 186 T2DM patients cared at Tangshan Gongren Hospital and 150 controls without T2DM from the Medical Examination Center from June 2015 to October 2015 were recruited.Data on demographic characteristics and clinical parameters were collected.β2-MG was measured by immunocapture act. Cognitive performance was assessed by the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status（RBANS）.Results Serum β2-MG of the T2DM patients was higher than that of the controls（P＜0.01）.RBANS scores in the T2DM patients were lower than those of the controls on the total score and all subtest scores（P＜0.05）. In the T2DM patients，the immediate memory，visuospatial/constructional，language，attention and delayed memory scores and the total score of the patients with higher β2-MG were lower than those of the patients with lower β2-MG（P＜0.05）.In the T2DM patients，β2-MG level was negatively correlated with immediate memory，visuospatial/constructional，language，attention and total scores（P＜0.01）.Conclusions Increased β2-MG level may be one of the risk factors for cognitive dysfunctiones of T2DM patients.

β2-microglobulin；type 2 diabetes mellitus；cognition

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.18.007

1005-8982（2016）18-0034-05

2015-01-18

河北省自然科学基金资助项目（No：H2015105083）

房辉，E-mail：fanghui@medmail.com.cn；Tel：0315-3722505