沙利度胺联合苯丙氨酸氮芥及泼尼松治疗难治性复发性骨髓瘤的疗效

2016-10-21徐娜

中国药物经济学 2016年9期

徐娜

徐娜

目的探讨沙利度胺联合苯丙氨酸氮芥及泼尼松对难治性复发性骨髓瘤的治疗效果。方法选取2012年10月至2015年10月于沈阳市红十字会医院诊治的难治性复发性骨髓瘤患者83例为研究对象，按随机抽签原则分为对照组和研究组。对照组41例患者应用苯丙氨酸氮芥联合泼尼松方案治疗，研究组42例患者在苯丙氨酸氮芥联合泼尼松治疗的基础上加用沙利度胺，比较两组患者的治疗有效率、不良反应发生率及复发率。结果 ①研究组患者的治疗有效率为73.8%，骨髓瘤复发率为7.1%；对照组患者的治疗有效率为43.9%，骨髓瘤复发率为24.4%；两组患者的治疗有效率与骨髓瘤复发率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.01或P＜0.05）。②研究组患者与对照组患者双下肢水肿、肢端麻木、红色斑丘疹、便秘和嗜睡的发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。结论沙利度胺联合苯丙氨酸氮芥、泼尼松对难治性复发性骨髓瘤的治疗效果确切，可明显改善患者的临床症状，降低其复发率，但不会增加患者的不良反应，安全性较高，可作为难治性复发性骨髓瘤的首选用药方案。

沙利度胺；苯丙氨酸氮芥；泼尼松；难治性复发性骨髓瘤

骨髓瘤是血液系统恶性肿瘤之一，起自骨髓浆细胞，好发于40岁以上人群，其中以男性居多。难治性复发性骨髓瘤是对于挽救性治疗毫无反应，或多次治疗后达到微小缓解，随后再次复发的骨髓瘤［1］，给患者带来沉重的经济负担与心理压力。目前，化疗是骨髓瘤的首选治疗方案，放疗、手术仅作为辅助性疗法。本研究就沙利度胺联合苯丙氨酸氮芥、泼尼松对难治性复发性骨髓瘤患者的治疗效果进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2012年10月至2015年10月于沈阳市红十字会医院诊治的难治性复发性骨髓瘤患者83例为研究对象，均经病理检查、询问病史等明确诊断为难治性复发性骨髓瘤，排除无法耐受本研究所用药物或严重过敏者、合并神经系统疾病者及血管、脑、肝、肾等器质性病变患者。83例患者按随机抽签原则分为对照组和研究组。其中，对照组41例患者中，男21例，女20例，年龄49～80岁，平均（63±3）岁；Durie分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期30例；病理类型：IgG型20例，IgA型11例，轻链型10例。研究组42例患者中，男20例，女22例，年龄9～79岁，平均（63±3）岁；Durie分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期29例；病理类型：IgG型23例，IgA型10例，轻链型9例。两组患者性别、年龄、病理类型及Durie分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批，所有患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法对照组患者应用苯丙氨酸氮芥联合泼尼松方案治疗，即静脉滴注5 mg/（m2·d）苯丙氨酸氮芥（英国葛兰素史克，规格：50 mg/支，批号：160213）、40 mg/（cm2·d）氢化泼尼松注射液（西安利君制药有限责任公司，规格：2 ml：10 mg/支，批号：160114），7 d作为1个疗程，共治疗12个疗程。研究组患者应用沙利度胺联合苯丙氨酸氮芥、泼尼松方案治疗，即在对照组用药基础上口服沙利度胺片（常州制药厂有限公司，规格：25 mg×20 s，批号：151209），2片/次，2次/d，4周作为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3观察指标参考《血液病诊断及疗效标准》［2］评估临床疗效，直接标准：①2个直径最大的肿瘤体积缩小50%及以上；②溶骨性损伤再钙化；③尿液或血清中的M蛋白在原来基础上减少50%及以上。间接标准：①骨髓内浆细胞在原来基础上减少80%及以上，或降低到5%及以下；②血钙水平恢复正常；③血尿素氮水平恢复正常；④血红蛋白上升20 g/L，或红细胞压积上升0.06，且上述变化持续时间超过1个月；⑤患者日常生活自理能力在原来基础上改善2级及以上。观察两组患者用药期间不良反应发生情况，随访两组患者至2016年6月，记算其骨髓瘤复发率。

1.4疗效判定标准完全缓解：患者临床症状全部消失，血清或尿液中的M蛋白消失，且各项实验室指标均恢复至正常水平；部分缓解：至少有1项直接指标达到要求，或2项及以上间接指标达到要求；进步：上述直接指标中有1项有所好转，2项及以上间接指标达到要求；无效：上述直接指标均未达到要求，或间接指标中仅1项达到要求［3］。治疗总有效率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数100%。

1.5统计学分析采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗有效率比较研究组患者的治疗有效率为73.8%，对照组患者的治疗有效率为43.9%，两组患者治疗有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1　两组患者治疗有效率比较

2.2不良反应发生情况比较研究组患者与对照组患者的双下肢水肿、肢端麻木、红色斑丘疹、便秘和嗜睡发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2　两组患者不良反应发生率比较［例（%）］

2.3骨髓瘤复发率比较研究组42例患者中，复发3例，未复发39例，其骨髓瘤复发率为7.1%；对照组41例患者中，复发10例，未复发31例，其骨髓瘤复发率为24.4%。两组患者骨髓瘤复发率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

骨髓瘤的主要病理特征是骨髓浆细胞、单克隆免疫球蛋白或蛋白质增生过度，以持续性脊柱疼痛为主要临床表现，且往往伴有贫血、肾脏损害、高钙血症及多发性溶骨性损害疾病。目前，骨髓瘤的致病机制尚未明确，可能与慢性感染、电离辐射、工业污染、农业毒物、遗传因素及慢性抗原刺激等有关。骨髓瘤的发病率占血液系统恶性肿瘤的10%～15%，已超越急性白血病［4］。骨髓瘤好发于脊椎、颅骨、胸骨、肋骨等部位，并呈进行性加剧，部分患者合并病理性骨折，容易产生神经根压迫症状与截瘫，严重影响患者的生命质量乃至生命安全。

骨髓瘤迁延难愈、复发率高，是难治性恶性肿瘤之一，临床治疗以化疗为主，但传统化疗方案的临床疗效较差，其完全缓解率极低，且绝大部分患者治愈后很快复发。难治性复发性骨髓瘤患者采取传统化疗后，其生存期仅为6～9个月［5］。近年来，骨髓瘤的临床治疗已经取得较大进步，但仍为无法治愈性疾病之一，且患者反复发作或进展后易对于化疗药物产生耐药性［6］。其中苯丙氨酸氮芥、泼尼松联合方案是临床治疗骨髓瘤的一线化疗方案，其在临床上应用时间长达40年［7］，尽管能够在短期内缓解患者临床症状，延迟疾病进展，但复发率较高，故考虑在此基础上应用新一代免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂或单克隆抗体。

沙利度胺是谷氨酸衍生物，属于免疫调节药物之一，目前已经广泛应用于骨髓瘤的临床治疗中，其突破性地改变了复发性骨髓瘤的传统化疗策略，获得了理想的治疗效果。沙利度胺治疗骨髓瘤的作用机制为：抗血管增生，抑制骨髓瘤细胞的持续生长并诱导其凋亡，调节细胞因子表达，减少骨髓基质和骨髓瘤细胞结合，并对单克隆免疫球蛋白发挥直接抑制作用。既往研究证实，沙利度胺单独应用于难治性复发性骨髓瘤治疗中，约30%的患者能够实现部分缓解，其中位生存期延长至14个月，1年生存率为60%［8］。而沙利度胺联合多种传统化疗药物的方案治疗难治性复发性骨髓瘤，可显著提高患者的完全缓解率［9］。此外，潘铭等［10］应用沙利度胺联合泼尼松、单药泼尼松对骨髓瘤患者进行维持治疗，结果证实沙利度胺组患者的1～2年无进展生存期均较单药泼尼松组高。沙利度胺广泛的免疫调节、抗肿瘤机制决定了其在难治性复发性骨髓瘤治疗中的重要地位，不论是在巩固与维持治疗、诱导化疗或复发难治阶段治疗中，其均为最佳治疗选择之一。本研究结果发现，研究组患者的治疗有效率高达73.8%，远高于对照组的43.9%，且复发率明显低于对照组，充分证实了在苯丙氨酸氮芥、泼尼松用药基础上加用沙利度胺治疗难治性复发性骨髓瘤疗效显著；同时，研究组患者与对照组患者便秘、嗜睡、双下肢水肿、肢端麻木、红色斑丘疹的发生率比较，差异均无统计学意义，可见沙利度胺不会增加患者的不良反应，保证患者用药的安全性。

综上所述，沙利度胺联合苯丙氨酸氮芥、泼尼松治疗难治性复发性骨髓瘤效果肯定，安全可靠，并能克服传统化疗方案耐药性高的缺陷，推荐用于治疗难治性复发性骨髓瘤。

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