低剂量顺铂联合5—氟尿嘧啶与顺铂单药用于中晚期宫颈癌同期放化疗中的对比研究

李莉 李根 梁华 张丹

[摘要] 目的 比較低剂量顺铂（DDP）联合5-氟尿嘧啶（5-Fu）方案与经典DDP单药方案用于中晚期宫颈癌同期放化疗中的效果及毒副作用。 方法 收集2008年2月～2012年12月于成都市妇女儿童中心医院就诊的中晚期宫颈癌患者64例，所有患者均采用同步放化疗治疗，放疗方法均为体外全盆腔照射和盆腔内放疗。根据化疗方案不同将其分为两组，低剂量DDP联合5-Fu组（A组，n=34）：DDP 15 mg/（m2·d），5-Fu 600 mg/（m2·d），静脉滴注，连续5 d，放疗前、中、后各化疗1个疗程，共3次；DDP单药方案组（B组，n=30）给予DDP 40 mg/（m2·d），每周1次，共6次。记录并比较两组疗效和毒副作用，治疗结束后每3个月复查1次，检查并统计疾病进展情况。 结果 A组和B组的治疗有效率分别为94.1%和96.7%，差异无统计学意义（P > 0.05）；2年无进展生存率分别为85.2%和76.7%，差异无统计学意义（P > 0.05）；A组Ⅲ、Ⅳ级急性化疗不良反应（血液系统不良反应、消化系统不良反应、皮炎和肝肾功能损害）发生率明显高于B组（P < 0.05），而Ⅲ、Ⅳ级非血液系统慢性毒副作用发生率明显低于B组（P < 0.05）。 结论 低剂量DDP联合5-Fu方案同步放化疗治疗宫颈癌与DDP单药方案同步放化疗效果相似，但前者急性毒副作用发生率低，慢性毒副作用发生率高，患者更易耐受。

[关键词] 中晚期宫颈癌；同期放化疗；顺铂；5-氟尿嘧啶

[中图分类号] R735.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（c）-0119-04

Comparative study of low dose Cisplatin combined with 5-Fluorouracil and Cisplatin single-agent in the treatment of advanced cervical cancer

LI Li LI Gen▲ LIANG Hua ZHANG Dan

Department of Pharmaceutical， Chengdu Women and Children's Center Hospital， Sichuan Province， Chengdu 610091， China

[Abstract] Objective To compare the clinic efficacy and toxicity of low dose Cisplatin （DDP） combined with 5-Fluorouracil （5-Fu） regimen and DDP single-agent in the treatment of advanced cervical cancer. Methods 64 patients with advanced cervical carcinoma from February 2008 to December 2012 in Chengdu Women and Children's Center Hospital were selected， all of the patients were given radiation and chemo-therapy， the radiation methods were whole pelvic radiotherapy and pelvic radiotherapy. They were divided into two groups according to different chemotherapy regimens， the low dose DDP combined with 5-Fu treatment group （group A， n = 34）： DDP 15 mg/（m2·d）， 5-Fu 600 mg/（m2·d）， intravenous drip， 5 days for one treatment course. Three times of treatment were respectively implemented in the period of before， during and after radiotherapy. The DDP treatment group （group B， n = 34）： DDP 40 mg/（m2·d）， one time a week， continually 3 weeks. The curative effect and adverse reaction in both groups were recorded and compared， patients were reviewed every 3 months after treatment， and the progress of disease was record. Results The effective rates of group A and group B were 94.1% and 96.7% respectively， the difference was not statistically significant （P > 0.05）； 2-year progression-free survival rates of group A and group B were 85.2% and 76.7% respectively， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. The incidence of acute chemotherapy adverse reaction of grade Ⅲ， Ⅳ （adverse reaction of blood system and digestive system， dermatitis， liver and kidney impairment） in group A was significantly higher than that of group B （P < 0.05）， while the incidence of chronic side effects in non-blood system of group A was significantly lower than that of group B （P < 0.05）. Conclusion Low dose DDP combined with 5-Fu has same chemotherapy effect as the DDP single-agent in the treatment of cervical cancer， but incidence of acute toxic side reaction of the former is low， and chronic side effects is high， therefore patients were more easily tolerated.

[Key words] Medium-term and advanced cervical cancer； Concurrent chemotherapy； Cisplatin； 5-Fluorouracil

宫颈癌好发于中年女性，是一种常见的女性肿瘤，其发病率仅次于乳腺癌，据统计，全球每年有49万例新发病例，27万例死亡病例[1-2]。早期宫颈癌主要通过手术治疗，其生存率得到了显著提高。中、晚期患者主要采取放射治疗，但由于放射剂量受限，致使单纯放疗效果较差，5年存活率不超过40%，复发者的存活率更是低于30%[3-4]，因此传统单纯放疗已逐渐被同步放化疗所取代。临床试验表明，与单纯放疗比较，以顺铂为基础的同步放化疗能够明显改善患者的生存率[5-8]，但该药物毒副作用较大，所以寻找新的同期放化疗方案替代经典的顺铂（DDP）方案成为研究重点。本研究比较了低剂量DDP联合5-氟尿嘧啶（5-Fu）同步放化疗（PF）方案与经典DDP方案对宫颈癌的治疗效果和毒副作用，旨在指导临床实践。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年2月～2012年12月于成都市妇女儿童中心医院（以下简称“我院”）就诊的中晚期宫颈癌患者64例作为研究对象，年龄33～67岁，平均（49.8±13.1）岁。纳入标准：①组织病理学确诊为宫颈鳞癌或腺癌[9]；②年龄≤70岁；③2000年国际妇产科联盟（FIGO）临床分期[10]为ⅡB～ⅣA；④美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分[11]0～2分；⑤我院初诊；⑥心、肝、肺、肾功能正常，一般情况良好。排除标准：①有明显的放疗禁忌证；②合并血液系统疾病和其他内科疾病；③有抗肿瘤治疗史。根据质量方法不同将患者随机分为两组：A组34例患者实施PF方案，B组30例患者实施DDP方案，两组患者年龄、病理类型、临床分期比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

两组患者均采用同步放化疗治疗，其中放疗方案相同，仅化疗方案不同，A组采用PF方案，B组采用DDP方案，具体如下：

1.2.1 放疗方案 两组患者均采用体外全盆腔照射和盆腔内放疗两种方法进行放疗，放疗时盆腔中央处用4 cm的铅板遮挡。体外全盆腔照射采用6MV-X线，盆腔内放疗采用225Cf中子装置，两种方法同期进行，但使用225Cf中子装置盆腔内放疗后当天不宜再行体外放疗。腔内放疗剂量为6～10 Gy/次，1次/周，总累计剂量达30～32 Gy时终止，疗程4～6周。体外放疗剂量为2 Gy/次，4次/周，总剂量达45～50 Gy时终止，疗程5～6周。

1.2.2 化疗方案 A组患者采用5-Fu（芜湖众人药业股份有限公司，批号：20101112）+DDP（云南个旧药业股份有限公司，批号：090601）（PF方案）联合化疗，静脉滴注，其中5- FU 600 mg/（m2·d），连用5 d，DDP15 mg/（m2·d），连用5 d，5 d为1个疗程，于放疗前、放疗中、放疗后各化疗1个疗程，共3个疗程；B组患者采用DDP方案，给予DDP 40 mg/（m2·d），每周1次，连用6周。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 治疗期间定期行B超和CT检查，记录患者肿瘤大小变化，参照WHO对实体瘤的评价标准[12-13]评价治疗效果：肿瘤完全消退为完全缓解（CR）；肿瘤体积缩小50%及以上为部分缓解（PR）；肿瘤体积缩小50%以下，但无新的肿瘤病灶出现为无效（SD）；肿瘤增大或有新的病灶出现为进展（PD）；完全缓解（CR）+部分缓解（PR）为有效。有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%

1.3.2 远期疗效 两组患者在治疗结束后每3个月定期复查1次，条件不允许者行电话跟踪随访调查，统计两组疾病进展和复发例数，2年无进展生存率=（总例数-复发例数）/总例数×100%。

1.3.3 安全性评价 两组患者在治疗期间，定期做B超、CT、血常规、心、肝、肾功能检查、妇科检查及其他辅助检查，严密观察患者治疗期间的一般情况；根据世界卫生组织（WHO）规定的化疗毒副作用评价标准[14-15]评价并记录急性化疗不良反应发生情况，分别统计两组Ⅲ、Ⅳ级急性化疗不良反应（血液系统不良反应、非血液系统不良反应、终止化疗）发生率和慢性化疗毒副作用（结肠炎、肠梗阻、膀胱炎、直肠阴道瘘、淋巴水肿）发生率及化疗完成率。Ⅲ、Ⅳ级不良反应总发生率（毒副作用）=Ⅲ、Ⅳ级不良反应（毒副作用）发生例数/总例数×100%；化疗完成率=（总例数-终止化疗例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，以P < 0.05為差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效评价

体外全盆腔放射治疗结束时，A组近期治疗有效率为94.1%，B组近期治疗有效率为96.7%，两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

表2 两组患者疗效比较（例）

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：无效；PD：进展

2.2 远期疗效评价

所有病例从治疗之日起跟踪随访或复查至2014年12月，随访时间为27～43个月，中位随访35个月，失访6例，其中A组4例，B组2例，失访病例按死亡病例计算。其中A组5例（14.7%）患者复发，2年无进展生存率为85.2%，B组7例（23.3%）患者复发，2年无进展生存率为76.7%，两组复发率及2年无进展生存率比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。

2.3 安全性評价

A组的化疗完成率为88.2%，明显高于B组（56.7%），差异有统计学意义（P < 0.05）。A组患者Ⅲ、Ⅳ级血液系统不良反应（白细胞减少，中心粒细胞减少、贫血、血小板减少）、非血液系统不良反应（胃肠道反应、肝肾功能损害、放射性皮炎）及终止化疗的总发生率显著低于B组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。A组结肠炎、肠梗阻、膀胱炎、直肠阴道瘘、淋巴水肿等慢性化疗毒副作用的总发生率（26.5%）显著高于B组（6.7%），差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。

表3 两组患者Ⅲ、Ⅳ级急性化疗不良反应比较[n（%）]

注：与A组比较，*P < 0.05

表4 两组患者Ⅲ、Ⅳ级慢性化疗毒副作用比较[n（%）]

注：与A组比较，*P < 0.05

3 讨论

宫颈癌是常见的妇科肿瘤疾病之一，其发病率呈逐年增加[16]，随着相关学科的发展，临床治疗效果有了很大的改善，但对于中晚期宫颈癌患者目前尚无有效的治疗方案，因此寻找更为高效的宫颈癌治疗方案成为广大医疗学者的关注焦点。有研究表明，放化疗的结合并不是两种治疗方式的单纯相加，而是利用化疗药增强中晚期宫颈癌的放疗敏感性，其相关机制主要为：①引起亚致死性DNA损伤，可抑制放疗期间肿瘤细胞的恢复；②促进肿瘤细胞同步进入放疗敏感的细胞周期；③直接杀伤局部及转移的肿瘤细胞；④减少肿瘤细胞对放化疗交叉耐受的机会[17]。因此同步放化疗成为中晚期癌症患者治疗的首选方案。

DDP是宫颈癌放化疗方案的放疗增敏剂，其常用剂量为30～40 mg/m2，每周1次静脉滴注，在肿瘤同步放化疗中具有重要的应用价值，美国国立癌症研究所于1999年确定了以DDP为基础的同步放化疗作为中晚期宫颈癌的标准治疗方案[18]，临床研究表明，5-Fu联合DDP同步放化疗方案效果明显优于单纯放疗[19-22]，但有临床实践表明，标准同步DDP由于其明显的肾毒性和致吐性，致使许多患者不能够完成化疗进而影响疗效[17]，因耐受性差严重限制了其使用。另有研究表明，小剂量DDP与5-Fu合用，可相互生化修饰，增强抗肿瘤作用，同时低剂量DDP联合5-Fu每周给药1次后，中晚期宫颈癌放疗时肿瘤血管生成明显受抑，肿瘤细胞凋亡增加[23]。此外，低浓度化疗药物的长期持续使用，能够避免内皮细胞在放疗间歇期的恢复，增加抗血管生成效果，进而抑制肿瘤生长[24]。鉴于DDP常规剂量在同步放化疗中高效抗肿瘤、耐受性差及低剂量DDP的优点，本研究采用低剂量DDP联合5-Fu用于中晚期宫颈癌的同步放化疗中，通过临床病例对照试验探究其疗效并进一步比较其不良反应，评价其临床应用价值。

本研究将低剂量DDP联合5-Fu方案与DDP标准方案比较发现，两组近期疗效无明显差异，治疗有效率两组相当；2年肿瘤无进展生存率也无统计学差异。提示两种治疗方案均可以提高中晚期宫颈癌患者的近期生存率和远期生存率，降低宫颈癌的远处转移率和局部复发率。研究结果显示，低剂量DDP联合5-Fu组患者急性Ⅲ、Ⅳ级血液系统不良反应、消化系统不良反应、皮炎和肝肾功能损害等不良反应较轻，不影响整体放化疗方案的实施。但是，随访结果表明低剂量DDP联合5-Fu组患者慢性Ⅲ、Ⅳ级非血液系统毒副作用发生率显著高于单药DDP组。提示低剂量DDP联合5-Fu方案急性不良反应发生率低，但是长期慢性毒副作用发生率增高。本研究亦发现，顺铂单药组因呕吐明显，患者化疗完成率仅为56.7%，而低剂量DDP联合5-Fu组患者化疗完成率为88.2%，提示患者更易耐受低剂量DDP化疗，因此低剂量DDP与其他化疗药物联用行同步放化疗在中晚期肿瘤治疗中因其高效、易耐受的优点具有独特的优越性。

综上所述，与经典的DDP同期放化疗方案比较，低剂量DDP联合5-Fu同期放化疗方案治疗宫颈癌同样具有确切疗效，急性不良反应发生率较低，患者耐受性更好，但是长期慢性毒副作用显著强于单药DDP方案，值得继续探索。

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（收稿日期：2015-11-25 本文编辑：任 念）