围绝经期抑郁激素替代疗法的研究进展

吴南顺

[摘要] 围绝经期抑郁症是指首发于围绝经期的抑郁症，目前具体病理生理机制不明，但与围绝经期卵巢激素水平的波动有关。因此，激素替代疗法可能是通过激素稳定效应，从而发挥抗抑郁作用。本文旨在概述目前关于激素替代疗法治疗围绝经期抑郁症的研究。当前研究证据表明，激素替代疗法，尤其是经皮雌二醇疗法对围绝经期抑郁症有一定疗效，但仅针对围绝经期和绝经早期女性。

[关键词] 围绝经期；抑郁症；激素替代疗法；雌激素；孕酮

[中圖分类号] R711.59 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（c）-0038-05

Research progress on hormone replacement therapy of perimenopausal depressive disorder

WU Nanshun

Department of Obstetrics and Gynecology， the Ninth People's Hospital of Chongqing， Chongqing 400700， China

[Abstract] Perimenopausal depressive disorder （PDD） refers to new depression which occurs in perimenopause. Currently， its pathophysiological mechanisms remain uncertain， but related to ovarian hormone fluctuation. Thus， hormone replacement therapy （HRT）， through its hormone-stabilizing effects， may display an antidepressant function. This article reviews the most recent literature of HRT in treating PDD. The available evidence supports that HRT， especially estrogen delivered through a skin patch， has a certain effect in the treatment of PDD， but only among peri- and early postmenopausal women.

[Key words] Perimenopause； Depressive disorder； Hormone replacement therapy； Estrogen； Progesterone

全球范围内，抑郁症的发病率男性为5.8%，而女性为9.5%[1]。众多资料表明，女性发生抑郁症的风险高于男性，其中围绝经期抑郁症（perimenopausal depressive disorder，PDD）发生率逐年增加，尤其是有过负面经历的女性，发病风险更高，在发达国家可高达26%～33%[2]。PDD的危害不仅限于抑郁症状本身，有报道称患有PDD的女性死于心血管病的风险增加50%[3]。因此正确认识和治疗PDD显得十分重要，本文通过分析最新研究，探讨激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）在PDD患者中的应用。

1 PDD的相关概念

1.1 围绝经期的新概念

围绝经期通常是指由于卵巢功能的衰退，从绝经前开始出现绝经相关的内分泌、生物学和临床症状，至完全绝经后1年的这段时期。围绝经期平均持续4年[4]，但月经周期改变可能追溯到绝经前4～8年[5]。最新的生殖衰老分期标准（STRAW+10）[6]将围绝经期分为以下3个阶段：绝经过渡早期（-2），持续的月经周期紊乱，前10个周期中至少有2个连续周期的经期改变≥7 d；绝经过渡晚期（-1），前12个月停经间期≥60 d；绝经后早期（+1a），末次月经后第1年。STRAW+10进一步明确绝经后早期为末次月经后6年内，绝经后晚期则指在此之后的时间。其中只有绝经后第1年属于围绝经期。

随着绝经过渡期开始，卵巢卵泡的损耗，卵巢对卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）变得不那么敏感，机体处于雌激素相对不足的状态。FSH分泌增加，雌二醇水平随之波动，早期表现为分泌增加、无排卵周期频繁出现、月经周期逐渐紊乱。到绝经过渡晚期，血浆FSH处于高值，月经周期持续不规则，表现为长时间的闭经和低雌激素状态。其他一些激素随着年龄增加而降低，因此生育功能也随之下降，如睾酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮等雄激素。雄激素于20岁开始下降，于40～50岁晚期达到下降峰值[7-8]。

1.2 PDD的流行病学

PDD是指首发于围绝经期的抑郁症[9]。流行病学研究发现，绝经后女性患抑郁症的风险并未增加，但是相对于绝经后女性，围绝经期女性的抑郁症状更常见[10-13]。Cohen等[14]通过对460例无抑郁病史的女性进行长达7年的随访，发现围绝经期新发抑郁（根据SCID-IV定义）的风险是绝经前的2倍（校正OR=1.8）。而Bromberger等[15-16]的两项报告证实，在绝经过渡晚期和绝经后早期，首发或复发的重度和轻微抑郁发作的风险增加。Freeman等[17]在一项研究中报道，进入围绝经期后，既往无抑郁症病史的女性患抑郁症的风险增加2～4倍，而有抑郁症病史的女性患抑郁症的风险增加5倍。

1.3 性激素水平与PDD发生的关系

一项关于卵巢老化的研究对抑郁病史、种族、年龄方面的数据进行校正后得出，抑郁症状与绝经过渡期雌二醇总体水平升高明显相关（OR=1.27，95%CI：1.00～1.60）[18]。随后一项对无抑郁病史女性的长期研究指出，FSH水平、抑制素β的下降水平、黄体生成素（LH）的下降水平、雌二醇波动幅度、女性自身的FSH和LH平均水平均与抑郁情绪发生关系密切[19]。其中符合抑郁症临床诊断标准的女性中，FSH和LH升高水平、抑制素β下降水平、雌二醇和FSH的波动幅度与PDD发生高度相关（雌二醇可变性：OR=2.45，95%CI：1.54～3.89）。

西雅图中年妇女健康研究（SMWHS）发现，尿中雌酮、FSH、睾酮和皮质醇与抑郁情绪无明显关联[20-21]。一项对社区45～54岁女性的横断研究报道，25%女性有过抑郁情绪（流调用抑郁自评量表评分≥16分），但是抑郁情绪与雌二醇或雄激素无明显相关性[22]。测量的频率和时间的不同，敏感性和统计模型的不同，导致绝经期抑郁与雌激素关系的研究数据有限和结果差异。

关于睾酮水平与绝经过渡期抑郁症状的关联同样富有争议。早期美国妇女健康研究（SMAN）表明，绝经前期或绝经过渡早期女性中，睾酮水平与重度抑郁症状呈显著负相关[23]。但是随访8年之后，结果发生逆转，睾酮水平与抑郁症状有关[24]。来自于动脉粥样硬化多民族研究（MeSA）的证据进一步提示，绝经后10年内的女性中，游离睾酮水平与重度抑郁症状呈明显负相关[25]。

尽管激素与PDD之间的关系不甚明了，但积累的数据表明，与女性抑郁易感性密切相关的是激素水平的波动，而非激素绝对水平，且激素波动可能是一些女性发生PDD的触发点[26]。

1.4 PDD诊断

PDD是以情绪低落、焦虑不安、思维迟钝、兴趣减退为主要特点，并伴有自主神经功能紊乱和内分泌功能障碍，尤其是性腺功能减退或衰老，但无智力障碍的一种心理疾病[27]。同其他疾病一样，主要依靠病史、临床表现及相关实验室检查进行诊断。临床表现往往并没有特异性，如对前途感到悲观、控制不住的哭泣、注意力不集中、易激惹、社交能力减退、性功能减退、失眠、乏力、甚至自杀倾向等。同时病情严重程度不一，轻者呈一过性抑郁，严重者可表现为重度抑郁。大部分人伴有自主神经功能紊乱，如潮热、盗汗、心悸等。需要注意的是，围绝经期妇女有盗汗、潮热、心悸等症状，并伴有情绪低落，需首先除外躯体疾患。诊断主要依据《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3版、《美国精神障碍的诊断统计》第4版（DSM-Ⅳ）以及《国际精神疾病分类》第10版（ICD-10）。临床上要重点与围绝经期抑郁相关症状相鉴别。围绝经期抑郁相关症状一般病程短、症状轻，与遗传无相关性，多由负性生活事件或躯体不适引发，属心理干预范畴；而PDD起病隐匿、病程长、症状较重，与遗传有一定关系，属于情感性精神疾患，心理干预无效者，必须服用药物，属临床治疗范围[28]。

2 HRT在PDD中的应用

Young等[29]研究发现，对无精神病症状重症抑郁患者采取避孕措施时，雌孕激素联合应用组抑郁症状明显轻于非激素组。而Romano-Torres等[30]对中年卵巢切除（人类绝经期的动物模型）慢性抑郁模型大鼠行抗抑郁治疗，发现雌激素具有抗抑郁的作用，如Freeman等[19]研究中提到的围绝经期女性雌激素水平波动较大，是抑郁症高发期，因此，针对PDD应用HRT，尤其是雌激素替代疗法，似乎可行。

2.1 HRT在围绝经期和绝经期的临床研究

Hadine等[31]为明确睡眠障碍与PDD发病的关系，进行了一项双盲随机对照研究。选取40～60岁的围绝经期和绝经女性，患有符合DSM-IV标准的轻到中度单向抑郁的同时，满足失眠综合征诊断标准，共计72例。随机分为三组，分别应用经皮17-β雌二醇（0.05 mg/d）、安眠药唑吡坦（10 mg/d）和安慰剂8周。结果显示三组抑郁症状改善情况没有明显差异。但亚组分析发现，三组围绝经期女性中，雌二醇浓度升高预示着抑郁症状改善，而绝经女性中则没有这种现象。这提示雌二醇水平提高对围绝经期女性情绪的特异性作用。

一项关于激素和维生素D对老年性骨质疏松作用的随机对照试验[32]将489名绝经老年女性（65～77岁）随机分组后，分别应用以下药物治疗36周：单独孕马结合雌激素（0.625 mg/d）、雌激素联合骨化三醇、单独骨化三醇或安慰剂。其中保留子宫女性（试验对象的59%）同时接受醋酸甲羟孕酮（2.5 mg/d），以保护子宫。HRT并未表现出对抑郁症状的临床改善作用。 同样在抑郁症序贯治疗研究（STAR*D）[33]中，选取符合DSM-IV标准的896名围绝经前和544名绝经女性，应用12～14周西酞普兰，其中1/4的女性应用外源性激素（绝经前口服避孕药，绝经后激素替代治疗）。比较激素组与无激素组西酞普兰作用，发现绝经前和绝经女性有所差异，在绝经前女性中，西酞普兰在口服避孕药的激素组表现出更明显的抗抑郁作用，而在绝经后两组无明显差异。

以上两项研究的结果表明，雌二醇在围绝经期可能具有抗抑郁效应，而绝经期则没有。该结果在Rubinow等[34]关于HRT的综合分析中也得到证实。

2.2 HRT风险

妇女健康倡导（WHI）指出，雌二醇替代疗法可增加非致命性心血管事件[35]及乳腺癌风险[36]，但是后来更多研究指出，由于受试者年龄偏大（50～79岁，平均63岁）、绝经年限长（平均12年），可能处于动脉粥样硬化进展迅速期，因此可能导致早前结果偏差。Rosano等[37]研究表明，雌激素增加心脑血管疾病的风险不仅与激素剂量、种类和合用孕激素有关，还与年龄、应用时间有关，对年龄<60岁、无心脑血管疾病史的女性，运用HRT不会引起早期心脑血管损害。Clarkson等[38]所做的综合分析结果显示，在围绝经期或绝经早期，HRT不会对心血管系统造成损害，反而延减缓动脉粥样硬化进展，进而降低绝经后心血管疾病负担。2011年国际绝经协会指南指出，年龄<60岁的健康女性无需过度担心HRT的安全问题，如有明确指征，于绝经的前几年内开始短期使用HRT，其潜在益处很大，风险很小[39]。

2.3 HRT应用中激素剂型、种类

相較于口服雌二醇，经皮吸收雌二醇首先进入体循环，进入肝脏的比例极小，避免了肝脏首过效应；经皮肤吸收直接进入体循环，基本不被破坏，生物利用度高，因而患者总摄入药量降低；不存在促血栓、促炎症作用[40]。口服17-β雌二醇与孕马结合雌激素比较，对心血管显得更有益处[41]。而孕激素方面，甲羟孕酮特别对抗雌二醇的心血管益处，因此微粒化孕酮（P4）是更安全的替代品[42]。那么经皮雌二醇联合P4可能是最安全的HRT方案。

2.4 HRT方案

為减少HRT相关风险，主张以可能最小的雌二醇剂量来达到理想效果。同时疗程也是值得深思的问题。单纯雌激素治疗，长时间应用（11年）仍有获益，而雌二醇、P4联合方案应该限制在3～5年，以避免增加乳腺癌风险[43]。最近一项研究发现，为预防抑郁症状加重，撤减激素应逐渐缓慢进行[44]。且用药期间需妇科医师监测HRT对其他系统的影响，及时调整。

3 结论与展望

目前研究证据表明，HRT可用于围绝经期和绝经早期抑郁症女性，而不适宜于绝经女性。由于经皮吸收雌二醇生物利用度高，相对副作用小，目前更倾向于选择。虽然PDD的发生机制不甚明确，但围绝经期女性雌激素水平的大幅波动可能扮演着重要角色。基于上述假设，建议在实施HRT前考虑以下几个方面：①是否处于围绝经期，现有证据表明HRT可能对绝经期女性抑郁无效。②是否抑郁，主要依靠病史、临床表现及相关实验室检查进行诊断，可参照《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3版、《美国精神障碍的诊断统计》第4版（DSM-Ⅳ）以及《国际精神疾病分类》第10版（ICD-10）。③抑郁发生时间，如与月经紊乱发生一致，HRT可能更有效。④既往病史，HRT可增加心脑血管疾病及乳腺癌的发生风险。

目前HRT疗效还需要大型的临床试验进一步验证。如果患者合并严重盗汗、潮热等症状，HRT可能只是治疗的一部分。若抑郁症状持续不缓解，可能需要传统的抗抑郁治疗。

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（收稿日期：2015-11-20 本文編辑：任 念）