结直肠神经内分泌肿瘤25例临床分析

廖波　魏少忠　黄小辉



•经验交流•

结直肠神经内分泌肿瘤25例临床分析

廖波1，2魏少忠1，2黄小辉1，2

目的 探讨结直肠神经内分泌肿瘤的临床特征、诊治方法及预后。方法 回顾分析湖北省肿瘤医院自2006年1月至2015年1月收治的25例结直肠神经内分泌肿瘤患者的临床资料。结果 肿瘤部位：阑尾3例，升结肠3例，乙状结肠2例，直肠17例。分级情况：NET（G1）11例，NET（G2）3例，NEC（G3）8例，MANEC 3例。免疫组织化学：Syn、CgA、NSE阳性表达率为96%，68%和92%。预后：结直肠神经内分泌肿瘤出现转移部位最多见为肝脏。9例Ⅰ期患者生存时间均长于5年。6例Ⅱ期患者，3年内死亡1例，5年内死亡3例，余1例仍在随访中。8例Ⅲ期患者，1年生存率75%，3年生存率50%，5年生存率25%。2例Ⅳ期患者，1例存活28月，另1例存活37月。结论 结直肠神经内分泌肿瘤缺乏特征性临床表现，主要通过内镜下活组织病理检查明确诊断。结直肠神经内分泌肿瘤治疗方法主要依靠手术治疗，早期预后良好，预后与分期和分级密切相关。

结直肠肿瘤； 预后； 神经内分泌肿瘤； 诊断

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的较为少见的异质性肿瘤。神经内分泌肿瘤可发生于全身许多器官和组织，其中最好发的部位为胃肠道和胰腺，占所有神经内分泌肿瘤的55%～70%。根据其组织分化程度和生物学行为的不同，可将神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）以及特殊部位特异性和功能性神经内分泌肿瘤四类。近几年来，神经内分泌肿瘤的发病率呈上升趋势，越来越引起人们的关注和重视。

结直肠神经内分泌肿瘤约占胃肠道神经内分泌肿瘤的60%［1］。结直肠神经内分泌肿瘤多无功能性，发病症状与结直肠腺癌类似，缺乏特殊性，可因便血、腹痛、大便习惯或性状改变等症状就诊时发现，或通过肛门指检、肠镜等检查偶然发现，其确诊现阶段主要依赖于病理诊断。为提高对结直肠内分泌肿瘤的认识及诊疗，本研究对湖北省肿瘤医院2006年1月至2015年1月收治的25例结直肠神经内分泌肿瘤患者的临床资料进行了回顾性分析和总结，现报告如下。

资料与方法

一、一般资料

自2006年1月至2015年1月湖北省肿瘤医院共收治25例结直肠神经内分泌肿瘤患者，符合诊断和纳入标准。其中男性12例，女性13例，年龄20～77岁（中位年龄54岁）。主要首发症状：大便带血、黑便12例，腹痛、腹胀8例，大便习惯性状改变2例，无明显症状因体检发现3例。所有病例均无类癌综合征表现。

二、诊断及病例选择标准

肿瘤位于结直肠，术前均有影像学检查结果和/或肠镜检查及活组织病理检查明确诊断，均行内镜下切除或手术治疗。内镜下及手术切除的病理标本，除进行常规HE染色外，也行免疫组织化学染色检测其相关生物标志物，包括突触素（synaptophysin，Syn），嗜铬素A（chromogranin A，CgA）和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）等，并根据2010年WHO胃肠神经内分泌肿瘤新的分类方法，按照细胞分裂指数和/或Ki-67指数进行分型和分级，术后标本经病理诊断确诊为结直肠神经内分泌肿瘤［2］。术后根据病理分期情况选择是否进行术后辅助化疗或姑息化疗，参照小细胞癌化疗方案。

三、术后随访

通过门诊复诊、联系电话、信件等获取随访信息，随访截止时间为2016年1月。

结　果

一、临床特征

本组25例患者中，肿瘤位于阑尾3例（12%），升结肠3例（12%），乙状结肠2例（8%），直肠17例（68%）。参照WHO对神经内分泌肿瘤的分类标准，25例神经内分泌肿瘤患者中，其中11例肿瘤的Ki-67指数≤2%为NET（G1），3例肿瘤的Ki-67指数处于3%～20%范围内为NET（G2），11例肿瘤的Ki-67指数＞20%，其中8例为NEC（G3），3例为MANEC（神经内分泌肿瘤所占比例＞30%）。Syn阳性率为96%（24/25），CgA阳性率为68%（17/25），NSE阳性率为92%（23/25）。25例患者中，13例患者肿瘤长径＞2 cm，占52%；7例浸润浆膜，占28%；8例出现淋巴结转移，占32%。肿瘤长径≤2 cm的患者均未浸润浆膜及出现淋巴结转移。具体结果见表1。

表1　25例结直肠神经内分泌肿瘤患者的临床资料（例）

二、随访结果

25例患者通过门诊复查及电话号码等方式获得随访。随访时间为12～60个月。本组8例NEC（G3）患者中，术后1年内3例出现肝转移，1例出现骨转移及肺转移，术后3年内死亡4例，3年生存率为50%，5年生存率为25%。3例MANEC患者中，生存时间均较短，分别为11月、29月、40月。11例NET（G1）患者中，除1例因术前发现肝转移，只行姑息性结肠造口术，术后于37月后死亡，剩下10例中有9例获得长期生存，生存期大于5年，另有1例现仍在随访中。3例NET（G2）患者中，1例出现术后肝转移，于38月后死亡，另2例生存期均大于5年。

讨　论

神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的较为罕见的肿瘤，可发生于全身多个部位，但最常见的发病部位为胃、肠、胰腺等消化系统，约占所有神经内分泌肿瘤的55%～70%［3］。发病率为2.5～5人/ 10万人，近30年来发病率呈明显上升趋势［4］。根据肿瘤是否具有激素分泌的功能和有无出现激素引起的临床症状，可将神经内分泌肿瘤分为功能性（约占20%）和非功能性（约占80%）两大类。结直肠原发的一般为非功能性神经内分泌肿瘤，一般不分泌激素，因此难以早期发现，主要发病症状表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状，如腹痛、腹胀、腹泻、腹部包块或黑便等，诊断主要通过内镜/超声内镜进行病理组织活检，CT、MRI、PET-CT等可助于明确肿瘤的部位、临床分期和监测转移。结直肠神经内分泌肿瘤中，发病部位位于直肠的占51.08%，其次是升结肠（包括盲肠）占33.04%，乙状结肠占5.94%，直乙交界处占4.54%，余横结肠和降结肠则较为少见［5］。

2010年WHO根据病理形态学及肿瘤细胞增殖指数，将胃肠道神经内分泌肿瘤进行了新的分类和分级：＜2分裂像/10 HPF和/或Ki-67指数＜3%的为NET（G1），2～20分裂像/10 HPF和/或Ki-67指数3%～20%的为NET（G2），＞20分裂像/10 HPF和/或Ki-67指数＞20%的为NEC（G3），包括大细胞型NEC和小细胞型NEC，以及MANEC。研究表明，高核分裂像和高Ki-67指数，与更强的肿瘤侵袭性、更差的预后密切相关［6］。本研究中将患者按照新的分类分级标准进行了重新归类，其中NET（G1）患者11例，NET（G2）3例，NEC（G3）8例，MANEC3例。不同级别的神经内分泌肿瘤在治疗方案选择及预后方面均有明显差别。

神经内分泌细胞可分泌具有特异性的免疫组织化学标志物，如CgA、Syn和NSE等。通过对病理组织进行免疫组化检测对神经内分泌肿瘤的确诊有重要意义。CgA为诊断神经内分泌肿瘤最佳标志物，在辅助诊断、肿瘤进展及复发监测、预后评估等也有重要作用，敏感度为83%～91%，特异性为79%～92%。有研究表明CgA升高＞2倍正常值的转移性神经内分泌肿瘤患者生存期更短（HR 2.8；95%CI，1.9～4.0；P＜0.01）［7］。然而部分结直肠神经内分泌肿瘤通常不表达CgA。目前，CgA、Syn联合Ki-67指数是公认的诊断神经内分泌肿瘤最可靠指标。在本研究25例患者中，Syn阳性率为96%（24/25），CgA阳性率为68%（17/25），NSE阳性率为92%（23/25）。

手术切除是唯一能治愈结直肠神经内分泌肿瘤的治疗方法，包括对原发病灶、局部淋巴结转移和远处转移灶的切除。可根据肿瘤大小、部位、浸润深度、有无淋巴结转移、远处转移等情况来选择不同的手术方式。直径＜1 cm，局限于黏膜下层的结直肠神经内分泌肿瘤可通过内镜或经肛门局部切除；直径＞2 cm、侵犯固有肌层、有局部淋巴结转移者应按照结直肠腺癌的治疗方式行标准的结直肠恶性肿瘤根治术；直径在1 cm～2 cm之间的应根据浸润深度、TNM分期等来选择合适的手术方式。位于阑尾的神经内分泌肿瘤直径＜1 cm可行单纯阑尾切除，直径＞2 cm者可行右半结肠切除术，对于直径1 cm～2 cm者肿瘤若位于阑尾根部或累犯系膜＞3 mm、血管受侵及G2期则也建议行右半结肠切除术。本组25例患者，除1例患者因出现肝转移仅行造口术外，余均行手术切除治疗。术后分化较好、分期较早的NET（G1、G2）只行定期复查随访，对于分化差的NEC（G3）、MANEC术后均行辅助化疗，化疗方案为铂类和依托泊苷联合化疗。一项Ⅱ期临床研究表明，依托泊苷、卡铂联合紫杉醇化疗治疗分化较差的NEC有效率可达67.9%［8］。生物治疗、靶向治疗等辅助治疗方式在控制症状、延长生存和改善预后方面也有一定的意义。

研究表明，肿瘤大小、肠壁浸润深度、核分裂率、脉管侵犯、淋巴结及远处转移等因素与结直肠神经内分泌肿瘤的预后密切相关。直肠神经内分泌肿瘤Ⅰ期到Ⅳ期五年生存率分别为97%、84%、27%和20%［9］。结肠神经内分泌肿瘤Ⅰ到Ⅳ期五年生存率为97%、69%、21%、17%［10］。在本组研究中，9例Ⅰ期患者，生存期均大于5年。6例Ⅱ期患者，3年内死亡1例，5年内死亡3例，余1例仍在随访中。8例Ⅲ期患者，1年生存率75%，3年生存率50%，5年生存率25%。2例Ⅳ期患者，1例术后28月死亡，1例术后37月死亡。本组患者Ⅱ期患者5年死亡率高原因可能与本组Ⅱ期患者例数少，有2例均为恶性程度较高、预后较差的MANEC有关。

结直肠神经内分泌肿瘤发病多不典型，分化良好的预后相对较好，分化较差和晚期的预后差。目前对结直肠神经内分泌肿瘤诊治方面的研究尚存不足，尽管诊疗手段在不断的进步，结直肠神经内分泌肿瘤的生存期仍无明显改善。因此，可结合多学科诊治模式和精准医学方向，进一步探讨和规范结直肠神经内分泌肿瘤诊疗模式、个体化治疗，从而延长患者生存期、改善其预后。

［1］Ito T，Sasano HM，Osamura RY，et al.Epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in Japan［J］.J Gastroenterol，2010，45（2）：234-243.

［2］Caplin M，Sundin A，Nillson O，et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms：colorectal neuroendocrine neoplasms［J］.Neuroendocrinology，2012，95（2）：88-97.

［3］Yao J，Hassan MA，Dagohoy C，et al.One hundred years after ʺcarcinoidʺ：epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825 cases in the United States［J］.J Clini Oncol，2008，26（18）：3063-3072.

［4］Modlin IM，Kidd M，Latich I，et al.Current status of gastrointestinal carcinoids.Gastroenterology［J］.Gastroenterology，2005，128（6）：1717-1751.

［5］Lawrence B，Gustafsson BI，Chan A，et al.The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，2011，40（1）：1-18.

［6］Panzuto F，Nasoni SM，Corleto VD，et al.Prognostic factors and survival in endocrine tumor patients：comparison between gastrointestinal and pancreatic localization［J］.Endocr Relat Cancer，2005，12（4）：1083-1092.

［7］Ter-Minassian M，Chan JA，Hooshmand SM，et al.Clinical Presentation，Recurrence，and Survival in Patients with Neuroendocrine Tumors：Results from a Prospective Institutional Database［J］.Endocr Relat Cancer，2013，20（2）：187-196.

［8］Hainsworth JD，Spigel DR，Litchy S，et al.Phase II trial of paclitaxel，carboplatin，and etoposide in advanced poorly differentiated neuroendocrine carcinoma：a Minnie Pearl Cancer Research Network Study［J］.J Clini Oncol，2006，24（22）：3548-3554.

［9］Landry CS，Brock G，Scoggins CR，et al.A proposed staging system for rectal carcinoid tumors based on an analysis of 4701 patients［J］.Surgery，2008，144（3）：460-466.

［10］Landry CS，Brock G，Scoggins CR，et al.Pproposed staging system for colon carcinoid tumors based on an analysis of 2459 patients［J］.J Am Coll Surg，2008，207（11）：874-881.

Clinical analysis of 25 cases with colorectal neuroendocrine neoplasm

Liao Bo1，2，Wei Shaozhong1，2，Huang Xiaohui1，2.1Department of Oncology，Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China；2Department of Gastrointestinal Surgery，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430079，China

Wei Shaozhong，Email: weishaozhong@163.com

Objective To investigate the diagnosis，therapy and prognosis of colorectal neuroendocrine neoplasm （NEN） through a retrospective analysis on the colorectal NEN clinical features.Methods Clinicopathological data of 25 patients with colorectal NEN from January 2006 to January 2015 in Hubei Cancer Hospital were analyzed.Results Three of the 25 cases of NEN occurred in appendix，3 in ascending colon，2 in sigmoid colon，17 in rectum.The NEN were divided into four grades：G1 （11 cases），G2 （3 cases），NEC （8 cases），MANEC （3 cases）.Immunohistochemical staining revealed that the positive rates of Syn，CgA and NSE were 96%，68% and 92% respectively.Liver is the most common place of metastasis in NEN patients.The 5-year survival rate of stage Ⅰ and Ⅲ patients were 100% and 25% respectively，while the 5-year survival rate of stage Ⅱ patients was 50%.The survival time of 2 stage Ⅳ patients was 28 months and 37 months respectively.Conclusions The clinical manifestations of colorectal NEN are of non-special and endoscopic biopsy is the major diagnostic modality.The main method of treatment for colorectal NEN is surgery，and the prognosis was associated with clinical stages and grades.

Colorectal neoplasms； Prognosis； Neuroendocrine neoplasm； Diagnosis

2016-05-22）

（本文编辑：杨明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.014

430071 武汉大学中南医院肿瘤科1；430079 武汉，湖北省肿瘤医院胃肠外科2

魏少忠，Email：weishaozhong@163.com

廖波，魏少忠，黄小辉.结直肠神经内分泌肿瘤25例临床分析［J/CD］.中华结直肠疾病电子杂志，2016，5（5）：440-443.