榄香烯乳注射液对原发性肝癌患者免疫功能的影响

袁琴　王虚实　王君钰　许丹　叶丽花

湖北省中西医结合医院肿瘤血液科，武汉　430015

榄香烯乳注射液对原发性肝癌患者免疫功能的影响

袁琴#王虚实王君钰许丹叶丽花

湖北省中西医结合医院肿瘤血液科，武汉430015

目的分析研究榄香烯乳注射液对原发性肝癌患者免疫功能的影响。方法选取76例原发性肝癌患者，患者临床分期均为Ⅱ期、Ⅲ期，随机分成两组每组38例。对照组采用FAM方案；观察组采用FAM方案配合榄香烯乳注射液治疗。检测患者治疗前及治疗后的CD4+、CD8+及CD4+/CD8+、NK细胞计数、SIL-2R以及肝功能指标，并对比分析两组患者的检测结果。结果观察组患者治疗后的CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前升高，CD8+比治疗前降低，NK细胞活性也较治疗前升高，而SIL-2R水平下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。肝功能指标ALT、AST及TBIL水平较治疗前均有显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论榄香烯乳注射液对原发性肝癌患者的免疫力起到了正向调节作用，提高患者免疫功能。

榄香烯乳；原发性肝癌；免疫功能；转移

Oncol Prog，2016，14（7）

原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，全世界每年死于原发性肝癌的人数多达69.6万［1］。我国原发性肝癌的流行情况亦十分严峻，该病已成为农村和城市病死率最高的恶性肿瘤之一［2］。临床研究表明［3］，机体免疫功能直接影响肝癌的发展、转移和复发。随着医疗技术的进步，人们对防止肿瘤转移、复发的期望值越来越高。榄香烯乳注射液以其抗癌成分治疗恶性肿瘤已有多年历史，同时该药也被证明具有提高患者机体免疫功能的作用［4］。本研究采用榄香烯乳注射液治疗原发性肝癌患者，探讨该药对患者免疫功能的影响，为原发性肝癌的治疗提供科学依据。现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2013年3月至2015年3月湖北省中西医结合医院收治的原发性肝癌患者76例，其中男性49例，女性27例。纳入标准：①依据国家卫计委于2011年发布的《原发性肝癌诊疗规范》中的诊断方法和标准，经通过临床症状、实验室检查以及影像学检查确诊为原发性肝癌［6］。②无其他重要脏器疾病。③无精神系统、认知功能障碍。④排除月经周期、孕产期妇女。患者均签署知情同意书，经本院伦理委员会批准通过。随机分成对照组和观察组，每组各38例。对照组男21例，女17例，年龄33～65岁，平均（55.1±9.3）岁；临床分期：Ⅱ期60.53%（23/38），Ⅲ期39.47%（15/38）。观察组男20例，女18例，年龄34～65岁，平均（55.4±8.7）岁；临床分期：Ⅱ期63.16%（24/38），Ⅲ期36.84%（14/38）。两组患者年龄、分期等资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2方法

对照组患者采用FAM方案治疗，将5-氟尿嘧啶（5-FU）500～1000 mg，表阿霉素（EPI-ADM）80 mg，丝裂霉素（MMC）10～20 mg，沿导管缓慢注入肝固有动脉后，再选择插管至肿瘤供血动脉行栓塞术。观察组患者先灌注榄香烯乳400～600 mg再行FAM方案。21 d为一个疗程。

1.3观察指标

全部患者治疗3个周期后进行比较。①观察检测患者治疗前及治疗后的外周血T淋巴细胞亚群，主要包括CD4+，CD8+、CD4+/CD8+和NK细胞计数，运用流式细胞仪进行检测［5］。②按照双抗体夹心ELISA法测定可溶性白介素-2受体（SIL-2R），试剂盒购自第四军医大学免疫教研室。③疗效评价［6］：完全缓解（CR）：病灶消失且肿瘤未转移，术后1年未复发。部分缓解（PR）：肿瘤缩小＞50%，且肿瘤未转移。稳定（SD）：肿瘤体积变化不明显。无效：恶化或者肿瘤转移。总缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.4统计学处理

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料采用百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者疗效比较

治疗后观察组完全缓解42.10%（16/38），部分缓解42.10%（16/38），稳定13.16%（5/38），无效2.63%（1/38），观察组总缓解率为84.21%（32/38）。治疗后对照组完全缓解28.95%（11/38），部分缓解34.21%（13/38），稳定13.16%（5/38），无效23.68%（9/38），总缓解率为63.16%（24/38）。两组差异有统计学意义（χ2=4.343，P＜0.05）。

2.2治疗前后两组患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的比较

结果表明，两组患者治疗后的CD4+、CD4+/ CD8+均较治疗前升高，CD8+比治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。且观察组患者治疗后的CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1　治疗前后两组患者CD4+、CD8+及CD4+、CD8+比较（％，±s）

表1　治疗前后两组患者CD4+、CD8+及CD4+、CD8+比较（％，±s）

注：*与治疗前该指标相比，P＜0.05

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2.3治疗前后两组患者NK细胞比较

结果表明，两组患者治疗后的NK细胞活性较治疗前增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。且观察组患者治疗后的NK细胞活性高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2　治疗前后两组患者NK细胞活性比较（％，±s）

表2　治疗前后两组患者NK细胞活性比较（％，±s）

注：*与治疗前该指标相比，P＜0.05

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2.4治疗前后两组患者SIL-2R比较

结果表明，经治疗后，两组肝癌患者的SIL-2R水平下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。且观察组患者SIL-2R水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者SIL-2R比较（％，±s）

表3 治疗前后两组患者SIL-2R比较（％，±s）

注：*与治疗前该指标相比，P＜0.05

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2.5治疗前后两组患者肝功能指标比较

结果表明，经治疗后，两组肝癌患者ALT、AST及TBIL水平显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。且观察组患者ALT、AST及TBIL水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表4）

3　讨论

原发性肝癌的病因和发病机制尚未确定。目前认为与肝硬化、病毒性肝炎以及黄曲霉素等化学致癌物质和环境因素具有相关性［7］。当前原发性肝癌的治疗主要以手术切除为主，该方法虽可有效控制根除局部病灶，但尚不能彻底解决复发、转移等难题［8］。近年来，随着医疗技术和免疫学的不断进步，通过增强机体免疫力、打破免疫耐受从而抑制肿瘤的发生发展，减少肿瘤复发、转移的概率引起了人们的广泛关注［9］。原发性肝癌患者受癌细胞困扰，机体的免疫功能通常低下、紊乱甚至调节失常［10］。

表4　两组患者治疗前后肝功能指标比较（±s）

表4　两组患者治疗前后肝功能指标比较（±s）

注：*与治疗前该指标相比，P＜0.01

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T细胞亚群负责直接介导细胞免疫功能，同时还可发挥调节免疫应答的作用［11］，是维持机体免疫系统功能的关键要素。CD4+细胞也称T诱导性或辅助性细胞，它可辅助B细胞增殖分化产生抗体，发挥抗肿瘤作用，两者分别与表达MHCⅡ类和Ⅰ类分子的细胞结合后，被B7刺激激活，从而发挥溶瘤作用［12］。因此CD4+水平增高可促进机体免疫力［13］。CD8+细胞也称抑制性T细胞或细胞毒T细胞，在免疫应答中表现负性调节作用［14］。其抑制CD4+和B细胞发挥免疫功能，不利于抗体的形成和免疫反应［15］。NK细胞又称自然杀伤细胞，具备自然杀伤活性，可参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够直接杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤功能［16］。相关研究发现，恶性肿瘤患者的CD4+、CD4+/CD8+以及NK细胞均有不同程度的减少，CD8+表现为增加［17］。IL-2R是免疫细胞表达的受体，当机体过量释放SIL-2R时血清SIL-2R升高［18］，与IL-2R竞争结合IL-2，进而降低了IL-2的活性，抑制了IL-2R依赖的免疫作用。

本研究结果表明，两组患者治疗后的CD4+、CD4+/CD8+的比值均较治疗前增高，CD8+比治疗前降低，且观察组改善情况优于对照组。这表明榄香烯乳注射液对原发性肝癌患者的免疫力起到了正向调节作用，提高了患者的免疫功能。两组患者NK细胞活性也较治疗前增加，而SIL-2R水平下降，且观察组改善情况优于对照组，差异均有统计学意义。这可能是因为榄香烯是榄香烯乳注射液最主要的药理成分，它具有独特的抗癌作用，能够杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤生长［19］。同时还可通过调节细胞因子平衡，促进瘤苗免疫原性反应，加强淋巴细胞和红细胞免疫发挥等方面实现提高机体免疫功能的作用［20］。其主要机制可能是因为该药能够直接作用于细胞膜，使肿瘤细胞破裂，可以改变和增强肿瘤细胞的免疫原性，诱发和促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。党晓敏等［21］对榄香烯乳联合化疗对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用进行分析，结果发现榄香烯乳联合化疗对小鼠Lewis肺癌的抑瘤作用明显，其作用机制与增强细胞外基质及免疫调节有关。朱郁飞等［22］研究还发现榄香烯乳能够抑制Panc-1细胞增殖，诱导细胞凋亡；这可能与Bcl-2低表达及Caspase-3高表达有关。研究结果还显示，未发现因使用榄香烯乳注射液出现的严重不良反应病例。提示榄香烯乳注射液不良反应较小，对正常细胞和周围白细胞影响较小。

综上所述，榄香烯乳是一种高效、广谱的抗癌药物，其药理作用多样，包括直接杀伤癌细胞，诱导分化凋亡，抑制转移、氧化作用等，榄香烯乳用于原发性肝癌治疗，在提高临床疗效同时还可促进免疫功能，辅助协同放疗、化疗等治疗手段，值得广泛应用。

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Effect of elemene injection on the immune function in patients with primary liver cancer

YUAN Qin#WANG Xu-shi WANG Jun-yu XU Dan YE Li-hua
Department of Hematology，Hubei Provincial Hospital of Integrated Chinese&Western Medicine，Wuhan 430015，Hubei，China

ObjectiveTo analyze the effect of elemene injection on the immune function of patients with primary liver cancer.Method76 patients with primary liver cancer at stage II or III were enrolled and randomized into study group or control group，with 38 cases in each；FAM regimen was administered in control group，while the study group was additionally given elemene injection on the basis of FAM.The CD4+，CD8+，ratio of CD4+/CD8+，NK cells count，SIL-2R and liver function measures in the two groups before and after treatment were observed.ResultAfter treatment，the level of CD4+，and ratio of CD4+/CD8+were all improved，while CD8+was significantly reduced，and activity of NK cells was improved，besides，SIL-2R level was significantly decreased，as compared with those before treatment，with all differences being statistically significant（P＜0.05）.ALT，AST and TBIL were significantly decreased after treatment，and the difference was statistically significant（P＜0.01）.ConclusionElemene injection plays a positive role in regulating the immunity of patients with primary liver cancer，which improves the immune function of the patients.

elemene injection；primary liver cancer；immune function；metastasis

R735.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.17

2016-02-24）

（corresponding author），邮箱：yuanqin_wuhan@163.com