吉西他滨治疗膀胱癌的研究进展

徐聪　于世英

1礼来苏州制药有限公司医学部，上海　200021

2武汉同济医院肿瘤内科，武汉　430000

吉西他滨治疗膀胱癌的研究进展

徐聪1于世英2#

1礼来苏州制药有限公司医学部，上海200021

2武汉同济医院肿瘤内科，武汉430000

吉西他滨（gemcitabine，GEM）是阿糖胞苷的类似物，其作用机制在于干扰DNA合成复制，属于细胞周期特异性抗代谢类细胞毒药物。由于其对膀胱癌的特异敏感性，吉西他滨已经逐步成为膀胱癌治疗的基础用药。近年来，国内外针对吉西他滨在早期、晚期膀胱癌中的疗效与安全性进行了一系列的临床研究。本文就目前的中西方研究成果，并结合国内外指南规范，对吉西他滨在膀胱癌局部灌注、（新）辅助治疗及全身治疗的有效性、安全性方面作一综述，并分别针对非肌层浸润、肌层浸润及晚期膀胱癌提供更佳治疗方案。

吉西他滨；膀胱癌

膀胱癌包括尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌等病理类型，其中尿路上皮细胞癌占膀胱癌的90％以上［1］。2012年我国膀胱癌发病率（世标率，即用世界标准人口构成进行标化得出，调整了年龄构成便于比较）男性为4.8/10万例，女性为1.4/10万例［2］。同时此时期在美国，发病率分别达到19.6/10万例和5.1/10万例［2］。

非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）的主要治疗手段是经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT），但术后1年复发率为15％～61％，5年复发率达31％～78％，5年进展率为1％～45％［3］。卡介苗（bacillus calmette-Guérin，BCG）等膀胱内灌注治疗可以减少膀胱局部肿瘤复发。对于肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），根治性膀胱切除及盆腔淋巴结清扫术是目前的标准治疗方案。然而，术后约高达50％的患者会出现局部或远处转移，5年生存率为50％［4］。针对可手术的T2～4a、cN0M0期患者，推荐术前给予铂类药物为基础的新辅助化疗，术后应根据具体情况判断是否仍需辅助化疗［5］。转移性膀胱癌推荐铂类药物为基础的全身系统化疗，其中以吉西他滨联合顺铂为代表方案［5］。

近年来，国内外针对吉西他滨在早期和晚期膀胱癌中的疗效与安全性方面进行了一系列的临床研究。本文就目前的研究成果，结合国内外指南规范，综述吉西他滨在膀胱癌局部灌注、（新）辅助治疗和晚期全身治疗中的有效性和安全性。

1　吉西他滨在膀胱癌灌注化疗中的疗效

吉西他滨在一线膀胱灌注中疗效显著：在中危NMIBC中，吉西他滨单药治疗与常用灌注药物卡介苗疗效相近，肿瘤1年复发率为25％［6］；吉西他滨联合卡介苗与卡介苗单药治疗相比，显著降低了患者的2年复发率（10.5％∶24.2％）［7］；表柔比星（epirubicin，EPI）序贯吉西他滨治疗相比单药表柔比星或吉西他滨，均能显著降低2年复发率（9.52％∶27.5％∶33.3％）［8］。吉西他滨也可用于初次灌注后局部复发患者的治疗：卡介苗治疗失败后，吉西他滨与丝裂霉素C（mitomycin C，MMC）相比，能够降低3年复发率（28％∶39％）、延长无复发生存时间（36个月随访中未达到中位值∶15个月），降低3年进展率（11％∶18％）［9］；与再次使用卡介苗相比，同样显著降低1年复发率（52.5％∶87.5％），延长了无复发生存时间（3.9个月∶3.1个月），降低了1年疾病进展率（33％∶37.5％）［10］；丝裂霉素C和羟基喜树碱灌注失败后，吉西他滨与再次使用原方案相比，显著提高了2年无复发生存率（66.7％～75.0％∶45.8％）［11］。国内观察吉西他滨灌注治疗后肿瘤复发率近似于欧美随机研究结果，也符合欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）指南丝裂霉素C膀胱灌注2级证据的疗效范围。在安全性方面，与丝裂霉素C和卡介苗相比，使用吉西他滨治疗膀胱癌具有显著优势，尤其在降低药物性膀胱炎和排尿困难的发生率方面较为明显。（表1）

2　吉西他滨用于新辅助化疗

2.1术前新辅助化疗疗效分析

国内外指南均推荐，对于MIBC考虑给予吉西他滨联合顺铂（GC）术前新辅助化疗［4-5］。两项荟萃分析结果均表明术前新辅助化疗后，5年总生存（OS）率提高5％，对于T3～4a患者，其生存率提高可能更明显［12-13］。4个周期GC术前新辅助化疗后获得病理学完全缓解率（pT0率）26％～27.3％，无复发生存时间14.7个月，与甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂联合（MVAC）疗效相当［14-15］，在我国亦有类似相关报道［16］。此外，2个周期吉西他滨联合卡铂（GCb）术前辅助化疗疗效亦明显，pT0率23.3％，5 年OS率91.5％，无病生存率83.8％［17］。（表2）

表1　吉西他滨膀胱灌注化疗NMIBC的临床研究

2.2术后辅助化疗疗效分析

在淋巴结阴性的MIBC患者中，根治性膀胱切除术后5年OS率可达80％，肌层外受累及的患者生存率相应降至40％；若淋巴结受累及，术后生存率只有15％～35％［18-20］。术后辅助化疗可以清除残余肿瘤细胞，减少远处转移并延长患者术后生存时间，尤其对于肌层外受累和淋巴结阳性的高危患者［21］。最新的一项荟萃分析提示，含铂方案辅助化疗能够降低死亡风险达27％，尤其在淋巴结阳性患者中疗效最为明显［22］。尽管除此之外辅助化疗的证据还十分有限，不被推荐常规使用，但是对于高危患者，尤其是既往未接受过新辅助化疗的患者，可能会从辅助化疗中获益。

3　吉西他滨用于晚期膀胱癌化疗（表3）

3.1吉西他滨单药治疗

膀胱癌对吉西他滨、培美曲塞、紫杉类等单药均敏感，其中吉西他滨的疗效尤为突出。一线治疗转移性膀胱癌有效率（RR）达24％～28％，其中完全缓解率（CR）达8％～10％［23-24］。

3.2一线联合铂类治疗

GC方案是局部晚期和转移性膀胱癌患者的标准一线治疗方案。早期大型随机对照研究数据显示，GC方案RR 49％，疾病进展生存时间（time to progression，TTP）7.7个月，OS 14个月，疗效与MVAC方案相当且不良反应较轻，临床受益风险比更大，国内研究亦得出相同结论［25-26］。此外，国内关于GC的观察性试验有10余项，共计入组300余病例，GC的有效率为48.5％～56.5％［27-29］，TTP 8.5～11个月，中位OS 14～18个月，3～4级不良反应主要为骨髓抑制，总体结果也与国外数据相当。剂量密集MVAC（dose dense-MVAC，DD-MVAC）疗效优于传统的MVAC，延长无疾病进展生存时间（progression free survival，PFS）1.4个月，提高5年生存率8.3％［30］。剂量密集GC（dose dense-GC，DDGC）与DD-MVAC等效，但前者耐受性显著较优［31］（表3）。因此可以推测，DD-GC的疗效可能优于GC，可用于能够耐受的晚期膀胱癌患者。

GC较GCb有更高的RR、更长的PFS以及更高的OS率［32］。但是对于顺铂不耐受的患者，GCb亦是一个有效方案［33］。GCP与GC相比反应率更高，有延长生存的趋势，但不良反应也更大，证据级别不高，可以考虑针对特定选择人群使用［34］。

3.3一线联合靶向药物治疗

对于膀胱癌的治疗有显著疗效的靶向药物并不多。GC联合贝伐单抗治疗转移性膀胱癌RR达72％，其中CR占21％，中位OS达到20.4个月，不良反应也可耐受［35］。除此之外，舒尼替尼、索拉非尼此类抗血管发生的药物在膀胱癌中的活性却非常有限［35］。

3.4二线联合紫杉醇（GP）治疗

对于铂类敏感患者，二线可再次使用铂类。如果铂类化疗耐药，二线选择长春氟宁或者GP方案都是有效的。6个周期的GP 2周（GP2）和3周（GP3）方案二线治疗，OS和PFS比较无显著差异［36-37］。

表2　吉西他滨术前新辅助化疗MIBC的临床研究

4　小结

吉西他滨是膀胱癌的基础用药。针对NMIBC的治疗，吉西他滨膀胱灌注可以显著降低肿瘤复发率、延长无复发生存时间、降低疾病进展率。此治疗方法可一线用于中危复发风险的NMIBC Ta～T1期患者，对于其他非适应人群，一线用药可考虑吉西他滨联合卡介苗或序贯表柔比星治疗。对初次灌注治疗失败的NMIBC患者，二线膀胱灌注用药可选择吉西他滨治疗。而针对MIBC的治疗，GC方案术前新辅助化疗4个周期，能够使患者生存获益。对于pT3、pT4期或者淋巴结阳性的患者，如未接受术前新辅助化疗，可以考虑术后给予至少3个周期的GC辅助化疗。最后对于晚期膀胱癌患者的治疗，一线化疗推荐采用GC或DD-GC方案治疗。对于顺铂不能耐受的患者，可考虑选择GCb方案。GC方案可以联合贝伐单抗治疗，但无联合其他靶向药物，如索拉非尼、舒尼替尼获益的研究证实。GCP有生存获益趋势，但不良反应较大，仅可用于特定选择人群。一线铂类化疗耐药的患者，可考虑选择GP两周或三周方案。

表3　吉西他滨用于晚期膀胱癌化疗效果分析

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R737.14

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.02

2015-04-11）

（corresponding author），邮箱：syyu@tjh.tjmu.edu.cn