结直肠癌患者胸苷酸磷酸化酶活性与XELOX新辅助化疗疗效的关系

白景舒　程卫东　李斌　赵雪峰

大连大学附属新华医院肛肠科，大连　116021

结直肠癌患者胸苷酸磷酸化酶活性与XELOX新辅助化疗疗效的关系

白景舒#程卫东李斌赵雪峰

大连大学附属新华医院肛肠科，大连116021

目的研究结直肠癌中胸苷酸磷酸化酶（TP）活性与XELOX新辅助化疗疗效之间的关系。方法收集64例采用XELOX方案化疗的结直肠癌患者临床资料，根据TP酶活性不同分为TP高酶活性组（32例）和TP低酶活性组（32例），统计两组患者的化疗效果以及术后5年生存期。结果TP高酶活性组患者化疗后病灶减小程度高于TP低酶活性组，周围组织的浸润程度低于TP低酶活性组，同时患者的术后生存率亦高于TP低酶活性组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。结论结直肠癌中胸苷酸磷酸化酶活性越高，XELOX化疗敏感性越高，化疗效果越好，预后相对优于TP酶活性低者。

结直肠癌；胸苷酸磷酸化酶；酶活性；新辅助化疗

Oncol Prog，2016，14（3）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是目前发病率较高的恶性肿瘤之一，仅次于肺癌和乳腺癌，位居我国第三位［1］，并且每年仍以4.2％的速度持续增长［2］。目前，结直肠癌的治疗方式仍以手术切除为主，因其临床效果常受到肿瘤分期、周围组织浸润程度等其他因素影响，故使治疗效果不理想［3］。对于结肠癌患者，尤其是Ⅲ期、Ⅳ期患者予术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NC）干预可以有效地降低肿瘤分期，提高手术切除率和治愈率，减少术中癌细胞扩散，降低术后复发概率。XELOX新辅助化疗方案是目前应用比较广泛的临床化疗方案之一。

胸苷酸磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）为血小板源性内皮细胞生长因子，其表达水平在多种人类肿瘤组织中都有不同程度的提高，这与肿瘤的生长、侵袭、转移、血管生成及预后关系密切［4］。但是关于TP在结直肠癌中的临床报道较少，本文通过研究结直肠癌中TP活性与XELOX化疗疗效之间的关系，为临床结直肠癌的个性化治疗及预后工作提供一定的实验依据。

1.1一般资料

收集大连大学附属新华医院2009年2月至2010年2月收治的64例结直肠癌患者的临床资料，均为采用XELOX新辅助化疗方案治疗并经手术切除的Ⅲ期及Ⅳ期患者。所有患者年龄39～80岁，平均年龄（55.04±11.74）岁；Ⅲ期40例，Ⅳ期24例（肝脏转移18例，脾脏转移6例）；结肠癌38例，直肠癌26例，并且患者均知情并签署知情协议书，每3个月随访1次，随访日期截至2015年2月。根据予患者测定的酶活性中位数分为TP高酶活性组和TP低酶活性组，每组32例。两组患者的性别、年龄、临床分期、浸润程度等一般资料无明显差异（P＞0.05）。（表1）

1　资料与方法

表1　两组基本特征比较［n（％）］

1.2纳入与排除标准

纳入标准：①病理诊断证实为原发性结直肠癌，无其他恶性肿瘤病史；②术前无其他新辅助化疗或放疗史；③依据TNM肿瘤分期标准，临床分期明确为Ⅲ期或Ⅳ期；④预计生存期在3个月以上；⑤临床资料记录完整。

排除标准：①患者同时患有其他恶性肿瘤；②肿瘤分期不确定或已经发生转移；③其他器官严重病变；④临床资料缺失或失访。

1.3XELOX化疗方案及TP酶活性检测

XELOX化疗：化疗前30 min给予患者3 mg格拉斯琼静脉注射，第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m2；卡培他滨：从化疗起始日起1000 mg/m2，早晚饭后30 min口服，每天2次，口服2周后停1周，3周为1个疗程。同时予患者口服维生素B6100 mg，早晚各1次，以减轻药物反应。化疗期间每周检查1次血常规，疗程开始及结束时检查肝功能和肾功能。每例患者均接受3～6个化疗疗程，化疗结束1个月后进行手术切除治疗。

TP酶活性检测：手术切除肿瘤病灶后取相应的新鲜肿瘤组织，采用ELISA法检测肿瘤组织中TP酶活性。

1.4化疗效果评价标准

新辅助化疗后，使用B超、CT等检测病灶大小、周围组织浸润以及淋巴结转移状况。按照WHO实体瘤判定标准：CR，可见病灶完全消失且维持1个月以上；PR，病灶体积缩小50％以上且维持1个月以上；SD，病灶体积减少小于25％，但未见增长；PD，病灶体积增加。化疗有效率=（CR+ PR）例数/总例数×100％。

1.5统计学方法

本研究所有数据均使用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组患者的TP酶活性差异采用t检验，计数资料比较采用χ2检验进行分析，术后5年生存情况比较采用Kaplan Meier中的Log-rank检验进行分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1结直肠癌肿瘤组织中TP酶活性检测

术后取一定质量的肿瘤组织检测其相应的TP酶活性，因TP酶活性不符合正态分布，故选取酶活性中位数作为参照标准。其中TP高酶活性组的TP浓度为（381.57±63.22）ng/ml，明显高于TP低酶活性组（202.18±65.52）ng/ml，两组对比差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.2两组患者化疗疗效比较

结直肠癌患者按照TP酶活性中位数进行分组后，统计分析两组患者化疗后效果。其中TP高酶活性组CR患者4例，其中有3例Ⅲ期和1例Ⅳ期患者均无远处转移，故行根治性手术切除；TP低酶活性组CR患者1例，该患者属于临床Ⅲ期，无远处转移，亦接受根治性手术切除。结果显示，TP高酶活性组患者的化疗有效率明显高于TP低酶活性组，同时周围组织的浸润程度也明显小于TP低酶活性组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　两组患者化疗后的疗效［n（％）］

2.3两组患者术后5年生存时间比较

从术后1周时间开始，分别统计两组患者术后5年内的生存时间。结果显示TP高酶活性组患者整体生存时间长于TP低酶活性组患者的整体生存时间，差异具有统计学意义（P＜0.05），见图1和表3。

图1　两组患者的生存曲线

表3　两组患者术后5年的生存情况［n（％）］

3　讨论

XELOX新辅助化疗方案是以卡培他滨和奥沙利铂为化疗药物的治疗方案，广泛应用于临床多种肿瘤的化疗。与同类FOLFOX相比，它能够明显地减少化疗毒性，缩短住院时间，为患者提供更多便利［5］。TP是DNA合成过程中的重要参与者，能够催化胸腺嘧啶核苷酸生成胸腺嘧啶和2-脱氧核苷核糖-1-磷酸的可逆反应，并参与DNA合成活动进而促进肿瘤细胞的增殖；也可以从脱氧核苷酸上将脱氧核糖转移给新的碱基，形成新的脱氧核苷酸，参与血管的形成［6］。此外，TP也可以通过NF-κB、IL-8等参与抑制肿瘤细胞的凋亡活动。早期的研究结果表明，TP在胃癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等多种恶性肿瘤中异常高表达，密切影响肿瘤的生长、转移及预后。因此，TP是临床化疗的重要药物靶点之一，与药物敏感性及预后密切相关［7-8］，对化疗效果也有一定的预示作用［9］。

本研究所有患者在肿瘤分期、年龄、性别、浸润程度方面并无明显差异（P＞0.05），故可以排除此类因素的影响，具有可比性。随后，对两组患者的XELOX新辅助化疗疗效进行统计分析，结果表明，TP高酶活性组患者化疗后的有效率为87.5％，高于TP低酶活性组的46.9％，同时TP高酶活性组患者周围组织的浸润程度低于TP低酶活性组患者，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。患者术后5年的生存期统计结果也表明，TP高酶活性组患者的整体生存期限长于TP低酶活性组，差异亦具有统计学意义（P＜0.05）。以上的结果提示，TP高酶活性组患者较TP低酶活性组患者对XELOX化疗更具敏感性，化疗效果更为显著。卡培他滨属于5-FU前体药物，在体内可以被TP作用代谢为5-FU的甲酸酯类代谢药物，发挥其抑制肿瘤生长的作用［10］，也可以减少5-FU对正常组织的细胞毒性。结直肠癌中TP酶活性越高，患者更能有效地将卡培他滨转化成为相应的药物作用形式，干扰肿瘤细胞DNA合成活动，从而抑制肿瘤生长。奥沙利铂属于铂类药物，经口服后作用形成水化类衍生物后与卡培他滨共同作用，参与DNA合成过程。Cassidy等［11］的研究表明，奥沙利铂与卡培他滨联合作用，可以提高肿瘤组织中TP表达，提高化疗敏感性，这与本文研究结果相似。此外，一些动物实验研究结果也表明，奥沙利铂可以提高TP的mRNA表达水平。由此提示，卡培他滨与奥沙利铂相互协同用药在治疗结肠癌方面会取得更佳的治疗效果。但是，Soong等［12］对945例结直肠癌患者的治疗研究中发现，Ⅲ期患者中低水平的TP预示更好的临床转归。因此，结直肠癌中TP mRNA表达、TP蛋白表达、TP酶活性与XELOX化疗疗效之间关系的相关数据还较少，需要进一步研究。

综上所述，结直肠癌中的TP酶活性与XELOX的化疗效果密切相关。TP酶活性越高，XELOX化疗敏感性越高，结直肠癌患者的化疗效果更佳，患者预后也相对优于TP酶活性较低的患者。由此推测，结直肠癌患者TP酶活性对临床XELOX的化疗效果有一定的预示作用。

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The correlation between enzymatic activity of thymidine phosphorylase and the efficacy of XELOX NC in colorectal cancer patients

BAI Jing-shu#CHENG Wei-dong LI Bin ZHAO Xue-feng
Department of Anorectal，Xinhua Hospital of Dalian University，Dalian 116021，Liaoning，China

ObjectiveTo study the correlation between thymidine phosphorylase（TP）and XELOX neoadjuvant chemotherapy.Method64 cases of colorectal cancer patients who were administered with XELOX regimen were enrolled in this study，and were then stratified as either high TP group（n=32）or low TP group（n=32）by individual TP enzymatic activity，the efficacy and 5-year survival of both groups were analyzed.ResultThe TP lesions shrank more in the high TP group compared with that of the low TP group，besides，a less infiltration and a higher postoperative survival rate were observed in the low TP group，and all differences were of statistical significance（P＜0.05）.ConclusionTP enzymatic activity is higher，the XELOX is more sensitive，the effect of chemotherapy is better in colorectal cancer.

colorectal cancer；TP；enzyme activity；NC

R735.35

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.28

2015-07-29）

（corresponding author），邮箱：Bjs690711@sohu.com