两种含杂环的氨基萘醌化合物的合成

王　建，　刘玮炜*，　丰　敏，　王赪胤，　陶传洲王　丽，　 高广林，　 陶　玲，　 史天智

（1. 淮海工学院 化工学院，江苏 连云港 222005；2. 江苏省海洋生物产业技术协同创新中心，江苏 连云港 222005；3. 淮海工学院 药学院，江苏 连云港 222005；4. 江苏省环境材料与环境工程重点实验室，江苏 扬州 225002）

两种含杂环的氨基萘醌化合物的合成

王建1，刘玮炜2,3*，丰敏3，王赪胤4，陶传洲1王丽3， 高广林1， 陶玲1， 史天智3

（1. 淮海工学院 化工学院，江苏 连云港 222005；2. 江苏省海洋生物产业技术协同创新中心，江苏 连云港 222005；3. 淮海工学院 药学院，江苏 连云港 222005；4. 江苏省环境材料与环境工程重点实验室，江苏 扬州 225002）

以2,3-二氯-1,4-萘醌为主要原料，分别与吗啡啉和糠胺在一定条件下反应生成2种含杂环的氨基萘醌类化合物。2,3-二氯-1,4-萘醌与吗啡啉及2,3-二氯-1,4-萘醌与糠胺物质的量比均为1∶2，反应温度为60℃，溶剂为乙醇。2,3-二氯-1,4-萘醌与吗啡啉反应时间为1 h，产物2-氯-3-吗啡啉基萘-1,4-二酮（a）收率为93.5%；2,3-二氯-1,4-萘醌与糠胺反应时间为4 h，产物N2,N3- 二(2-呋喃甲基)-1,4-二((2-呋喃甲基)亚胺)-1,4- 二氢化萘-2,3-二氯化铵（d）收率为46.7 %。对产物进行IR、Uv、MS和H-NMR等分析表征。

2,3-二氯-1,4-萘醌；吗啡啉；糠胺；2-氯-3-吗啡啉基萘-1,4-二酮；N2,N3-二(2-呋喃甲基)-1,4-二((2-呋喃甲基)亚胺)-1,4-二氢化萘-2,3-二氯化铵

萘醌类化合物是自然界中广泛存在的小分子化合物，分为α-(1,4)萘醌、β-(1,2)萘醌、amphi-(2,6)萘醌三种类型。天然存在的大多数萘醌类化合物为α-萘醌（1,4-萘醌）类。许多高等植物如柿科、紫葳科、紫草科、蓝雪科等二十科中富含较多萘醌类化合物[1]。在一些藻类、地衣类低等植物也分布萘醌类化合物。研究证明，萘醌类化合物有明显的生物活性。比如蓝雪醌有止咳、抗菌和祛痰的作用[2]；胡桃醌具有抗菌、抗癌以及中枢神经镇静的作用[3]；紫草素及异紫草素类衍生物具有抗菌、抗炎、止血、抗病毒及抗肿瘤的作用[4]；维生素K1及K2在促进血液凝固的方面有很大的作用，维生素K在体内的活性形式是2-甲基-1,4-萘醌[5]；竹红菌甲素，具有较显著的光敏活性，可发展成为新型的治疗线虫、艾滋病、肿瘤的光疗药物[6]。近年的研究还显示氨基萘醌类化合物具有对抗结核分枝杆菌（结核杆菌）能力[7]。

本文以2,3-二氯-1,4-萘醌为主要原料，分别与吗啡啉和糠胺反应生成2种含杂环的氨基萘醌类化合物，为研究新型抗结核药物提供帮助。

1　实验

1.1试剂与仪器

2,3-二氯-1,4-萘醌，A.R，阿拉丁；吗啡啉，A.R，天津市福晨化学试剂厂；糠胺，A.R，上海达瑞精细化学品有限公司；乙醇，95%，天津市福晨化学试剂厂。

WRX-1S显微热分析仪，上海精密仪器有限公司物理化学仪器厂制造；红外光谱仪Nicolet-iS10，美国Thermo；紫外分光光度计（型号：UV-Vis 2550），日本岛津公司；GCMS-QP2010 Plus，岛津质谱仪；AVANCE600核磁共振波谱仪，瑞士布鲁克拜厄斯宾有限公司。

1.2实验步骤

1.2.1 2,3-二氯-1,4-萘醌与吗啡啉的反应

称取0.114g（0.5 mmol）2,3-二氯-1,4-萘醌，加入80 mL 95%的乙醇。水浴加热至温度60℃，使之完全溶解。称0.087g（1.0 mmol）吗啡啉，加入10 mL 95%的乙醇稀释，将稀释后的吗啡啉滴加到2,3-二氯-1,4-萘醌溶液中，溶液颜色由浅黄色变为酒红色。以薄层层析法（展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1∶3）跟踪反应进程，反应1 h后结束。将反应液旋转蒸发（50℃），除去大部分溶剂后，将少量溶液放入冰箱中静置30 min，有红色结晶生成。过滤，干燥后得到0.07g红色针状晶体产物。待滤液中的溶剂挥发完全时，又有0.06g红色结晶生成，经检验与上述晶体产物相同，均为2-氯-3-吗啡啉基萘-1,4-二酮（a）（2-chloro-3-morpholinonaphthalene-1,4-dione），故产物总重0.13g，产率93.5%。熔点：145.7～152.5℃

1.2.2 2,3-二氯-1,4-萘醌与糠胺的反应

称取0.227g（1.0 mmol）2,3-二氯-1,4-萘醌，加入95%的乙醇80 mL，水浴加热至温度60℃，使之完全溶解。称量0.194g（2.0 mmol）糠胺，加入10 mL95%的乙醇稀释后，滴加于2,3-二氯-1,4-萘醌溶液中。溶液颜色由浅黄色变为酒红色。以TLC（展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1∶3）跟踪反应进程，反应4 h后结束。将反应液过滤。用少量乙醇淋洗滤渣，晾干后，称量为0.22g。取样点板表明产物较纯。将滤液静置使结晶慢慢析出，待滤液中溶剂挥发后，将析出物称重为0.05g，经点板确认与上述晶体产物相同，故获得产物总重0.27g。通过表征确定为N2,N3-二(2-呋喃甲基)-1,4-二((2-呋喃甲基)亚胺)-1,4-二氢化萘-2,3-二氯化铵（d）[N2,N3-bis(furan-2-ylmethyl)-1,4-bis((furan-2-ylmethyl)imino)-1,4- dihydronaphthalene-2,3 -diaminium chloride]。产率：46.7%，熔点：144.0～146.8℃。

2　结果与讨论

2.1实验原理

图1是2,3-二氯-1,4-萘醌分别与吗啡啉和糠胺反应产物的合成路线。

图1　2,3-二氯-1,4-萘醌分别与吗啡啉和糠胺反应的合成路线

由图式1可知，2,3-二氯-1,4-萘醌与吗啡啉反应产物可能有两种，通过控制反应物物质的量比，使a为主要产物；2,3-二氯-1,4-萘醌与糠胺反应产物可能比较复杂，除了c和e两种取代物外，还可能有加成缩合反应产物d。

2.2产物的表征

2.2.1 红外光谱分析图2、图3分别是产物（a）、（d）的红外光谱图。

图2　产物（a）红外光谱图

图3　产物（d）红外光谱图

表1　实验数据分析

2.2.2 紫外光谱分析

图4、图5分别是产物（a）、（d）的紫外光谱图。

图4　产物（a）的紫外光谱图

图5　产物（d）的紫外光谱图

由图4可知产物（a）λmax＝327 nm属于270～350 nm范围内，如图中吸收峰2，吸收强度较弱，说明有醛酮π→π*和n→π*跃迁所产生的R带；λmax＝281 nm属于250～300 nm范围内，如图中的吸收峰3，有中等强度的吸收峰，说明在芳环处有特征吸收，属于π→π*跃迁。

由图5得知产物（d）在270～350 nm范围内吸收强度很弱，说明有醛酮π→π*和n→π*跃迁所产生的R带基本消失；λmax＝286 nm，如图中的吸收峰2，在250～300 nm范围内有较强吸收峰，说明在芳环处有特征吸收，属于π→π*跃迁。

2.2.3 核磁

图6为产物（a）的1H-NMR图谱。

图6　产物（a）的1H-NMR图谱

1H-NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.20～8.08（m, 1H, H-4），8.07～7.95（m, 1H, H-5），7.70（m, J＝14.6, 7.4, 1.5 Hz, 2H, H-3和H-6），3.93～3.82（m, 4H, H-14, H-17），3.67～3.56（m, 4H, H-15, H-16）。1

图7　产物（d）的1H-NMR图谱

H-NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.15（dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H，H-6或H-3），8.04（dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H，H-4或H-5），7.73（td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H，H-20或H-24），7.63（td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H，H-14或H-34），7.40（dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H，H-19或H-25），6.35（dt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H，H-22或H-29），6.21（s, 1H，H-13或H-33），5.05（d, J = 4.2 Hz, 2H，H-16或H-36），3.72（dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H，H-18或H-26），1.24（t, J = 7.0 Hz, 1H，H-12或H-32）。

2.2.4 质谱

图8是产物（a）的质谱图。由图8可以看出，最大质荷比分子量为m/z＝277.056 2，与目标产物的分子量277.05相同，可以判定产物结构为（a）。还有一个离子峰为m/z＝328.0213，与双取代的物质分子量328.14相似，可以判断为该物质为反应过程中的另一产物（b）。

图8　产物（a）的质谱图

图9是产物（d）的质谱图。由图9可以看出，质荷比为m/z＝577.088 6，与目标产物的分子量578.15相差1，故为M-1峰，可以判定产物结构为（d）。

图9　产物（d）的质谱图

2.3两个反应的异同做对比分析

吗啡啉和糠胺对1,4-萘醌的2,3位的取代存在不同程度上的空间位阻作用。吗啡啉基相当于仲氨基，空间位阻较大，亲核取代能力减弱，所以在醌环的2位或3位较容易取代一个氯原子，但较难将两个氯全部取代。尤其在反应条件较温和时，在醌环上很难进行双取代反应。而糠胺属伯胺，空间位阻较小，亲核取代反应活性较高，不仅可在醌环的2位和3位进行双取代反应，还可在醌环的两个羰基上进行亲核加成及缩合反应。

3　结论

1）吗啡啉和糠胺对1,4-萘醌的2,3位的取代存在差异。在醌环的2位或3位只取代一个吗啡啉基，而在醌环的2位和3位不仅能双取代糠氨基，而且糠氨基在两个羰基上还能进行加成缩合反应。

2）由于合成的产物在结构中具有较多个活性基团和亲水性，可能具有生物活性，所以值得在新药的研究开发方面做进一步探索。

[1] 刘玉梅. 紫草中羟基萘醌总色素的分光光度定量方法研究[J]. 药物分析杂志, 2011, 31(6): 1140-1144.

[2] 冯筱巍, 任玉芳. 中药成分蓝雪醌的药理作用研究进展[J]. 医学综述, 2015, 21(9): 1659-1660.

[3] 李秀凤, 张艳舫, 刘淑萍. 碱提酸沉淀法提取核桃青皮中胡桃醌的研究[J]. 食品科技, 2014, 39(3): 173-175.

[4] 杨磊, 刘婷婷, 卫蔚, 等. 响应面法优选新疆紫草总萘醌的匀浆提取工艺研究[J]. 中草药, 2010, 41(4): 568-573.

[5] 李梓民, 胡余明, 潘丽莉, 等. 人体维生素 K 需要量及安全摄入量范围的研究进展[J]. 卫生研究, 2011, 40(5): 674-678.

[6] Vishnu K Tandon, Dharmendra B Yadav, a Ravindra V Singh, et al. Synthesis and biological evaluation of novel (L)-a-amino acid methyl ester, heteroalkyl, and aryl substituted 1,4-naphthoquinone derivatives as antifungal and antibacterial agents[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15: 5324-5328.

[7] Alka Mital, Mukesh Sonawane, Sachin Bindal, et al. Substituted 1,4-naphthoquinones as a new class of antimycobacterial agents[J]. Der Pharma Chemica, 2010, 2(3): 63-73.

Synthesis of Two Kinds of Amino Naphthoquinones of Containing Heterocyclic

WANG Jian1,LIU Wei-wei2,3*,FENG Min3,
WANG Cheng-yin4,TAO Chuan-zhou1,WANG Li3,
GAOguang-lin1,TAO Ling1,SHI Tian-zhi3
（1. School of Chemical Engineering,Huaihai Institute of Technology, Lianyungang 222005, China;
2. Co-Innovation Center of Jiangsu Marine Bio-industry Technology, Lianyungang 222005, China;
3. School of Pharmacology, Huaihai Institute of Technology, Lianyungang 222005, China;
4. The Key Laboratory of Environmental Material and Engineering of Jiangsu Province, Yangzhou 225002, China）

The experiments had used 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone as the main raw material under certain conditions, so as to react with morpholino and furfurylamine reactrespectively to obtain amino naphthoquinone compounds containing heterocyclic. The reaction temperature is 60℃. The solvent is ethanol. The molar ratio of 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone to morpholine and 2,3-dichloro-1,4- naphthoquinone to furfurylamine were 1∶2 respectively. The yield of 2-chloro-3- morpholinonaphthalene-1,4-dione attain to 93.5% with reaction time 1 hour. The yield of N2,N3-bis(furan-2-ylmethyl)-1,4-bis((furan-2-ylmethyl)imino)-1,4-dihydronaphthalene-2,3- diaminium chloride attain to 46.7% with reaction time 4 hours. IR, UV, MS and HNMR have been determined to characterize the structure of the products.

2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone; morpholino; furfurylamine; 2-chloro-3-morpholinonaphthalene-1,4-dione; N2,N3-bis(furan-2-ylmethyl)-1,4-bis((furan-2-ylmethyl)imino)-1,4- dihydronaphthalene-2,3-diaminium chloride

O626.42

A

1009-220X(2016)02-0026-06 DOI: 10.16560/j.cnki.gzhx.20160213

2016-01-14

江苏省自然科学基金（BK20130404）；江苏省优势学科建设工程资助项目（BK20130404）；海洋公益性行业科研专项经费项目；江苏省环境材料与环境工程重点实验室开放研究课题（K12029）；连云港市科技攻关计划项目-农业攻关（CN1401）；连云港市科技攻关项目（CG1303）。

王 建（1962～），男，江苏淮安人，博士，教授；主要从事有机合成的研究。wjsxhwhp@aliyun.com

刘玮炜（1965～），女，江苏滨海人，博士，教授；主要从事药物合成的研究。liuww@hhit.edu.cn