基于复杂网络方法对谌宁生教授治疗黄疸用药规律的研究*

2016-10-18焰张指导谌宁生董志良银思涵雍苏南

中国中医急症 2016年9期

关键词：白花蛇舌草网络分析

林　嫦　熊　焰张　涛　指导谌宁生　董志良　银思涵　雍苏南　徐　艳

（湖南中医药大学第一附属医院，湖南　长沙410007）

基于复杂网络方法对谌宁生教授治疗黄疸用药规律的研究*

林嫦熊焰△张涛指导谌宁生董志良银思涵雍苏南徐艳

（湖南中医药大学第一附属医院，湖南长沙410007）

目的探讨湖南中医药大学第一附属医院谌宁生教授治疗黄疸用药规律。方法基于中医临床科研信息一体化平台，收集谌宁生教授门诊黄疸医案，采用复杂网络分析方法，挖掘谌宁生教授中医药治疗黄疸的用药、配伍规律。结果共收集有效处方123首，用药102味，通过Liquorice2015复杂网络软件进行分析，得出谌宁生教授治疗黄疸常用药物主要有茵陈、赤芍、大黄、甘草、栀子、白花蛇舌草、丹参、郁金等，核心处方为茵陈、赤芍、大黄、白花蛇舌草、牡丹皮、栀子、丹参、郁金、石菖蒲、枳壳、连翘、甘草等，核心药物配伍有茵陈与赤芍、赤芍与白花蛇舌草、茵陈与大黄、茵陈与栀子、茵陈与白花蛇舌草、赤芍与丹参、赤芍与大黄、赤芍与栀子等。结论本研究运用复杂网络分析方法探索挖掘了谌宁生教授运用中医药治疗黄疸的用药配伍规律，其核心用药主要为利湿退黄药、清热解毒药、活血化瘀药等，与其“重在解毒，贵要化瘀”的治疗原则相符。

数据挖掘复杂网络黄疸用药规律名医经验

谌宁生教授从事医、教、研工作60余年，为湖南省首批名中医，国家人事部、卫生部及国家中医药管理局批准的全国第2批名老中医药专家学术经验传承工作指导老师。其主攻方向为肝病的中西医结合治疗，为国家肝病中医医疗中心学术带头人，对中医药治疗黄疸，尤其是难治性黄疸颇有心得。由于中医临床处方数据零散，其规律总结具有模糊性和经验性，如何利用好零散的医疗数据，挖掘其中内在隐含的规律，成为当今医学大数据研究的难点。而复杂网络（complex network）把领域科学问题建模成以节点与边表示的网络模型［1］，其分析方法可以帮助我们发现现实世界的复杂系统中各因素之间的交互规律。针对中医处方的复杂性和复杂网络方法的可视性，基于复杂网络方法的网络医学已经成为大数据时代的研究热点［2］。因此，本研究基于中医临床科研信息一体化平台和中医药防治重大疑难疾病临床服务能力建设项目平台，以湖南中医药大学第一附属医院谌宁生教授运用中医药治疗黄疸的有效病例为基础，采用复杂网络分析方法挖掘分析处方数据，以探索总结谌宁生教授治疗黄疸的用药配伍规律。

1　资料与方法

1.1选择标准诊断标准根据国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》［3］中黄疸的诊断及分型标准。纳入标准：符合诊断标准者；就诊2次或2次以上，且复诊时显示有效者；验案中四诊资料齐全，主证明确，辨证思路明确，方药清晰者。排除标准：表现为黄疸的肝胆外科疾病（如梗阻性黄疸）者；验案资料记载不完整，缺乏明确诊断、舌脉及具体方药者；验案中夸大疗效或疗效不佳者。

1.2资料来源来源于湖南中医药大学第一附属医院搭建完成的中医药防治重症肝炎技术库中所收录谌宁生教授治疗黄疸门诊验案，时间跨度为2006年1月至2015年12月，共搜集处方146首，有效处方123首，总用药102味。

1.3处方录入与核对依据全国中医药高等教育规划教材《中药学》［4］和《中华人民共和国药典》［5］对所收集处方中的药物进行规范化处理，如将“西茵陈”“茵陈蒿”“绵茵陈”等中药名均规范为“茵陈”。应用Microsoft Excel表录入数据，建立规范的药物数据库，所有数据由2人2机分别输入，完成后交叉核对，如不统一处进行讨论解决。

1.4分析方法中医临床科研信息共享系统是由中国中医科学院领导开发的一款能基于临床数据开展科研课题研究的软件。本研究基于此系统，利用数据前处理软件对人口学资料、方药等数据进行规则、转换和加载。利用Oracle 10 g数据库查询语言（SQL）工具对药物使用情况进行频数分析。处方用药规律采用Liquorice2015复杂网络软件进行挖掘分析。以处方为基础，处方中药物为节点，药物间配伍联系为边，边值表示药物配伍的频度，建立中药核心网络。采用多尺度骨干（mutiscale backbone）网络分析方法［6］抽取核心中药复杂网络图，采用复杂网络紧密度、节点度分析技术［7］得出中药核心处方，同时用点式互信息方法［8］计算药物的互信息值，分析常用药对配伍规律。最后采用“人机结合，以人为主”的方法分析得出谌宁生教授治疗黄疸的用药配伍规律。

2　结　果

2.1单味药物频数统计见表1。总收集有效处方123首，涉及用药102味，用药总频率1758味次。使用频率前20位中药依次为：茵陈、赤芍、大黄、甘草、栀子、白花蛇舌草、丹参、郁金、石菖蒲、虎杖、木通、枳壳、牡丹皮、半枝莲、茯苓、葛根、地耳草、白豆蔻、生地黄、白术。此20味中药，使用频率达999次，占总使用频率的56.83%。

表1　使用率最高的前20味中药

2.2处方用药规律复杂网络分析1）复杂网络分析。采用Liquorice2015复杂网络软件，选择多尺度骨干网（Multiscale backbone）算法，该算法是一种基于统计模型的显著边发现方法，得出谌宁生教授治疗黄疸核心中药复杂网络分析图。结果见图1。2）复杂网络紧密度、节点度分析。采用Liquorice2015复杂网络软件，使用紧密度、节点度来衡量药物的关联性，确定核心处方。紧密度是应用节点之间的权值来计算节点间的关联性，节点之间交流越频繁，紧密度就越高。所谓节点度是指该节点的连接数，即节点的边数。在本文中，紧密度、节点度表示为药物之间的相关性，分析得出关联度最高的核心药物茵陈、赤芍、牡丹皮、栀子、茯苓、大黄、丹参、生地黄、连翘、石菖蒲、黄芩、白豆蔻、甘草、白花蛇舌草、滑石、枳壳、麦冬、郁金、黄柏、白术。结果见表2。3）点式互信息方法分析。利用点式互信息方法分析了谌宁生教授治疗黄疸的药对之间配伍的关联强度，互信息积分越大说明两个药物之间的关联强度越大。结合药物配伍频度和药物互信息值大小可知谌宁生教授治疗黄疸病例处方以茵陈与赤芍、赤芍与白花蛇舌草、茵陈与大黄、茵陈与栀子、茵陈与白花蛇舌草、赤芍与丹参、赤芍与大黄、赤芍与栀子等配伍为主。结果见表3。

图1　核心中药复杂网络分析图

表2　复杂网络紧密度、节点度分析核心药物

3　讨　论

3.1重在解毒，贵要化瘀，为黄疸治疗关键本研究通过复杂网络分析方法，得出谌宁生教授治疗黄疸常用药物有茵陈、赤芍、大黄、甘草、栀子、白花蛇舌草、丹参、郁金、石菖蒲、虎杖、木通、枳壳、牡丹皮、半枝莲、茯苓、葛根、地耳草、白豆蔻、生地黄、白术等，主要为利湿退黄、清热解毒、活血化瘀药。其中茵陈苦、辛，微寒，归脾、胃、肝、胆经，功能清利湿热，利胆退黄，使湿热之邪从小便而出，是中医临床治疗黄疸的最常用药物之一。赤芍味苦，微寒，入肝经，善清热凉血、活血化瘀，众多学者如汪承柏等［9-10］临床科研和谌宁生教授长期临床实践证明赤芍对退黄有显著疗效，能改善肝脏血液循环，促进肝功能恢复。大黄性味苦寒，功能泻火解毒，通便逐瘀，为谌宁生教授常用退黄要药之一，对于难治性黄疸毒邪亢盛或热结腑实或瘀热相结之际，使用大黄有釜底抽薪、急下存阴、推陈出新之功。谌宁生教授认为黄疸病因病理不外乎“瘀、毒”二字，毒为病变之因，瘀为病变之本，故难治性黄疸治疗原则为：重在解毒、贵要化瘀，为治疗关键。

表3　点式互信息方法分析中药配伍

3.2自拟解毒化瘀汤加减本研究通过复杂网络分析方法，结合图1、表2结果，得出谌宁生教授治疗黄疸核心处方为茵陈、赤芍、大黄、白花蛇舌草、牡丹皮、栀子、丹参、郁金、石菖蒲、枳壳、连翘、甘草。其中茵陈、栀子、大黄等同用，为《伤寒论》中茵陈蒿汤，与中医经典理论的阐述具有较好的吻合度，适用于黄疸身目发黄、小便短赤之阳黄证，为治疗黄疸常用基础方。核心处方中茵陈清利湿热、利胆退黄，赤芍清热解毒、化瘀退黄、凉血活血，大黄既能泄热通腑退黄、又凉血解毒利湿，白花蛇舌草、栀子、连翘加强清热解毒退黄之效，丹参、郁金、牡丹皮活血化瘀退黄，石菖蒲芳香化湿，枳壳行气宽胸，甘草调和诸药，全方共奏清热解毒、凉血活血、化瘀退黄之功。通过人机结合的方法分析得出：此核心处方为谌宁生教授自拟解毒化瘀汤［白花蛇舌草、绵茵陈、赤芍药、田基黄、紫丹参、生栀子、生大黄、广郁金、生枳壳、石菖蒲、木通、生甘草］加减，临床研究表明自拟解毒化瘀汤治疗热毒黄疸重症、重型肝炎、肝衰竭、高胆红素血症有显著疗效［11-12］。谌宁生教授认为“急黄”“瘟黄”者，病因病机为湿热毒盛，极易传变，形成“毒瘀互结”之症，病情凶险，应尽早用解毒化瘀汤，采取“快速截断其传变”的果断措施，扭转病机。

3.3配伍规律通过复杂网络分析发现，除了上述核心处方中药物之间配伍的关联强度较高外，结合药物配伍频度和药物互信息值大小可知谌宁生教授治疗黄疸处方中茵陈与赤芍、赤芍与白花蛇舌草、茵陈与大黄、茵陈与栀子、茵陈与白花蛇舌草、赤芍与丹参、赤芍与大黄、赤芍与栀子等配伍也有较高的关联强度。其中茵陈与赤芍、赤芍与白花蛇舌草是最常用配伍。茵陈功能清利湿热、利胆退黄，赤芍善清热凉血、活血化瘀，二者均性味苦，微寒，同归肝经，两者配伍既相须为用增强清热之功，又互为补充行利湿退黄、活血化瘀之效。白花蛇舌草味苦、甘，性寒，功效清热解毒、利湿通淋，与赤芍配伍既能增强清热之力，又能解毒、凉血活血，二药合用，尤能清热解毒、化瘀退黄，对瘀毒较重者甚为适宜。

值得一提的是，本研究采用的复杂网络分析方法，为计算机自动生成结果，虽然有助于发现中医处方用药的复杂规律，但是在分析研究结果时需人机结合，以人为主分析，参照临床实际情况，如复杂网络分析结果提示甘草是谌宁生教授治疗黄疸核心药物，对此结果需慎重，甘草常作为调和药，故在配伍网络中出现频度较高，但对退黄不是有针对性的药物，故在表3结果中已人为剔除与甘草配伍的药对。

本研究基于“中医临床科研信息一体化技术平台”，采用Liquorice2015复杂网络软件，对湖南中医药大学第一附属医院搭建完成的中医药防治重症肝炎技术库中所收录谌宁生教授治疗黄疸123首有效处方进行挖掘分析，研究其用药规律，真实临床海量数据的数据挖局研究，其结论更可靠，科研效率更高［13］。本研究的结果与谌老治疗黄疸的临床经验和学术思想相印证，且复杂网络方法的运用一定程度地使谌老治疗黄疸的部分隐性知识显性化、可视化，让临床诊疗经验中的内容变得“可意会，可言传，可解释，可验证”，有利于谌老临证经验和学术思想的总结与传承，同时也为临床医生提供了新的处方思路和治疗方案。但由于研究数据和研究者等方面的因素，本研究结果只能体现谌宁生教授治疗黄疸某一方面的特色，不能作为完全替代。核心处方的运用也应当结合具体病症以辨证论治。此外，随着近20年来国家对中医药传承与创新发展予以高度重视，数据挖掘技术的应用成为名老中医经验传承研究的新趋势［14］，然而以大数据为基础的医学数据挖掘是一门涉及面广、技术难度大的新型交叉学科［15］，目前数据挖掘技术与中医药学的交融尚处于发展阶段，要求我们在实践研究中不断改进与创新。期待在接下来的临床科研工作中，能够扩大数据样本量，改进数据挖掘方法，继续将名老中医的临床经验进行挖掘、探讨和总结，促进名老中医学术思想和临证经验的有效传承和大数据时代中医药的创新与发展。

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