糖皮质激素联合CsA治疗儿童难治性肾病综合征疗效分析

陈凡刘凯王丽君赵莉王齐张丽丽

糖皮质激素联合CsA治疗儿童难治性肾病综合征疗效分析

陈凡①刘凯①王丽君①赵莉①王齐①张丽丽①

目的：观察分析糖皮质激素联合环孢素A（CsA）治疗儿童难治性肾病综合征疗效。方法：选择本院收治的难治性肾病综合征患儿共36例，并按不同临床类型、病理类型及总胆固醇值将患儿分别分组进行比较。患儿服用CsA初始剂量为4～8 mg/（kg·d），空腹口服，2次/d。7 d后监测体内的血药浓度，最低血药浓度需要维持在100～150 μg/L。诱导期给予患儿用药6个月，然后每2～4周减少25%的药量，当药量减至1.0～2.5 mg/（kg·d）时维持治疗6～24个月。同时给予泼尼松治疗。用药期间定期监测患儿血尿、肝功、肾功等相关生化指标，并观察药物治疗后出现的不良反应。结果：激素联合CsA治疗后，患儿完全缓解（CR）20例（55.56%），部分缓解（PR）10例（27.78%），无效6例（16.67%）。不同临床类型患儿治疗效果比较差异无统计学意义（P＞0.05），但在达到完全缓解所需时间上，激素耐药组较激素依赖组及频繁复发组长（P＜0.05）。不同病理类型患儿治疗效果比较差异无统计学意义（P＞0.05）；不同浓度的血胆固醇对患儿治疗效果无明显影响（P＞0.05）。联合治疗的主要不良反应为肝、肾功能异常、多毛、高血压、齿龈增生等，经对症治疗、减少药量后均明显改善。结论：CsA联合激素治疗儿童难治性肾病安全、有效。

CsA； 糖皮质激素； 难治性肾病综合征； 儿童

First-author’s address：Liaohe Oil Field General Hospital of Panjin，Panjin 124000，China

儿童肾病综合征是儿科较为常见且比较棘手的一种疾病，糖皮质激素常是临床首选治疗药物［1］，但在治疗过程中患儿常出现激素耐药、激素依赖或频繁复发，临床称为难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）［2］。RNS包括肾上腺皮质激素耐药型肾病综合征（steroid-resistantnephrotic syndrome，SRNS）：足量激素治疗8周仍不能完全缓解临床症状；激素依赖型肾病综合征（steroiddependentnephrotic syndrome，SDNS）：激素减量或停用后1个月内复发，重复≥2次；频繁复发型肾病综合征（frequent relapse nephrotic syndrome，FRNS）：激素治疗治愈后6个月内复发≥2次，或治愈后12个月内复发≥3次［3］。患儿常因为长时间激素治疗出现很多并发症，使患儿生活质量下降［4］。因此，如何提高RNS治疗临床效率，改善其预后一直是临床研究的重点和难点［5］。本院采用糖皮质激素联合环孢素A（CsA）治疗了36例儿童RNS，疗效肯定。现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取2014年1月-2015年6月本院RNS患儿36例，其中男21例，女17例，年龄2.5～14岁，平均（7.6±2.4）岁，病程3～80个月。患儿均符合由中华医学会儿科肾脏病学组定义的难治性肾病诊断标准［5］，排除其他类型的肾病综合征。36例患儿在药物治疗前均进行肾活检，其中系膜增生性肾小球肾炎（mesangialproliferative glomerulonephritis，MSPGN）7例；微小病变型肾病（minimal change nephropathy，MCN）15例；局灶性节段性肾小球硬化（local segmental glomerulosclerosis，FSGS）8例； 膜 性 肾 小 球 肾 炎（ membranous glomerulonephritis，MGN）6例。按不同临床类型将患儿分为三组，其中SRNS组13例，激素依赖组SDNS组13例，FRNS组10例；按不同病理类型分为四组，MSPGN组7例，MCN组15例，FSGS组8例，MGN组6例；按不同总胆固醇浓度分为两组，总胆固醇≥9.0 mmol/L组，总胆固醇＜9.0 mmol/L组。

1.2治疗方案 36例患儿均采用小剂量糖皮质激素联合CsA治疗方案。CsA（华北制药股份有限公司生产，规格25 mg/粒）初始剂量为4～8 mg/（kg·d），空腹口服，2次/d。7 d后监测体内的血药浓度，最低血药浓度需要维持在100～150 μg/L。诱导期给予患儿用药6个月，然后每2～4周减少25%的药量，当药量减至1.0～2.5 mg/（kg·d）时维持治疗6～24个月，具体维持时间按照患儿临床症状和药效情况。在给予CsA同时加用泼尼松（华中药业股份有限公司生产，规格5 mg/片）1.5 mg/（kg·d），每日早餐后口服，连续服用8周后，根据患儿病情减至最小剂量5 mg/d，维持治疗。同时需预防激素治疗产生的副作用，如保护胃黏膜、防止胃出血、控制血压、抗凝、预防骨质疏松等［6］。向患儿家属交代治疗的相关事宜及可能出现的不良反应，患儿家属均签署治疗知情同意书。

1.3观察指标 药物治疗期间定期行血常规、尿常规、血电解质、肝肾功能、血脂、血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量检测及定期监测CsA的血药浓度。同时观察临床出现的各种不良反应。监测肾功能：肌酐、尿素氮；肝功能：白蛋白、谷丙氨酸转氨酶、总胆固醇。

1.4疗效判断标准 完全缓解（CR）：患儿临床症状完全消失，尿蛋白（-），24 h尿蛋白＜0.2 g，肝肾功能检查均正常；部分缓解（PR）：临床症状基本消失，尿蛋白+～++，24 h尿蛋白＜50 mg/kg；无效：临床症状无任何改善，尿蛋白≥+++，24 h尿蛋白≥50 mg/kg，肝肾功能无改变，甚至恶化；复发：完全缓解或部分缓解的患儿再次出现肾病综合征的临床症状，蛋白尿水平较之前升高≥50%。

1.5统计学处理 应用SPSS 15.0统计学软件处理数据，计量资料以（）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用 χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗效果 患儿糖皮质激素联合CsA治疗时间均超过半年，平均（11.4±7.5）个月。CR 20例（55.56%），PR 10例（27.78%），无效6例（16.67%）。

2.2观察指标比较 患儿治疗后的血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量及总胆固醇与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但肝、肾功能治疗后与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.3不同临床类型患儿治疗效果及达到CR时间比较 治疗后，三组患儿的CR率、PR率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），但在达到CR所需的时间上比较，SRNS组较SDNS、FRNS组长，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1　患儿观察指标比较（）

表1　患儿观察指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05

时间　总胆固醇（mmol/L）　白蛋白（g/L）　肌酐（mmol/L） 谷丙转氨酶（U/L）尿素氮（mmol/L）24 h尿蛋白［mg/（kg·d）］治疗前（n=36）　9.97±4.35　27.85±8.54　60.84±22.54　30.15±14.29　6.98±3.83　4.29±1.95治疗后（n=36）　4.85±2.56*　39.49±9.46*　54.12±20.83　38.55±18.32　5.87±3.88　1.08±1.02*

表2　不同临床类型患儿疗效及达到CR时间比较

2.4不同病理类型患儿治疗效果比较 治疗后，不同病理类型患儿的治疗效果比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3　不同病理类型患儿治疗效果比较 例（%）

2.5不同总胆固醇水平患儿治疗效果比较 治疗后，两组患儿血胆固醇值与治疗前比较均降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），但两组患儿CR、PR比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4　不同总胆固醇水平患儿治疗效果比较

2.6患儿不良反应 患儿不良反应主要有肝、肾功能异常16例（44.44%）、新发高血压10例（27.78%）、多毛8例（22.22%）及齿龈增生7例（19.44%）等。给予保肝治疗、降压治疗等对症治疗，适当减少CsA剂量或停药后症状逐渐减轻。患儿均坚持按疗程完成治疗。

3　讨论

目前临床治疗难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）没有非常满意的方案［7］。免疫抑制剂联合糖皮质激素是临床疗效较为肯定的方案［8］。环孢素A（CsA）属于强效、高选择性免疫抑制剂，为一种钙调神经磷酸酶抑制剂，多用于器官移植治疗中［9］，临床中也被广泛应用于肾脏疾病的治疗，尤其是肾病综合征的治疗［10］。本研究表明三组进行糖皮质激素联合CsA 治疗的时间均超过半年，完全缓解率（CR）达55.56%，部分缓解率（PR）27.78%，无效率16.67%。CSA不同于其他的免疫抑制剂的优点主要是能够选择性、特异性的作用于T淋巴细胞［10］，并且并不抑制造血细胞的功能［11］，同时对激素耐药、激素依赖或频繁复发的RNS，甚至对传统免疫抑制剂治疗无效的RNS仍有明显治疗作用［12］。此外，CsA还可以通过收缩肾脏血管，改变肾脏血流动力学，减少肾血流量，从而减少尿蛋白［13］。

国外有研究报道［14］，糖皮质激素联合CsA治疗可明显降低激素依赖型和频繁复发型肾病综合征患儿对激素的依赖程度，减少激素的使用剂量量，降低复发率［15］；可显著缓解肾上腺皮质激素耐药型肾病综合征的患儿的临床症状［16］。本研究结果也表明，糖皮质激素联合CsA治疗后，患儿总胆固醇及24 h尿蛋白定量检测结果较单用糖皮质激素治疗明显降低，总胆固醇、血浆白蛋白与治疗前相比均明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。研究结果还显示，CsA对不同临床类型的RNS治疗临床有效率无明显差异，但达到CR所需时间SRNS组所用时间较SDNS、FRNS组时间长，这可能是因为CsA治疗RNS的临床疗效与患儿机体以往对糖皮质激素的敏感程度相关［17］。有学者认为，肾活检病理类型与CsA治疗难治性肾病综合征的临床疗效密切相关，MCN和MSPGN的临床完全缓解率最高，MGN次之，FSGS最低［18］。本临床疗效观察中，不同病理类型的RNS给予糖皮质激素联合CsA治疗的CR率、PR率、无效率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），这可能因为临床选择的病例数少，有待今后增加样本进一步观察研究，但也提示如果单用激素治疗MGN和FSGS患儿效果不佳时，考虑加用CsA能缓解临床症状，减低尿蛋白。国外研究认为CsA亲脂性极强，与血浆中胆固醇较易结合［19］，因此可明显降低RNS伴高血脂患儿的治疗活性和毒性，建议高胆固醇患儿，为达到缓解肾病及降血脂的目的，可增加CsA药量以提高疗效［20］。本研究中，在血药浓度相同情况下，血胆固醇≥9.0 mmol/L患儿的缓解率较血胆固醇＜9.0 mmol/L患儿的缓解率差异不显著。说明在CsA的治疗中维持药物的有效血药浓度即可，不宜长时间大量应用，避免增加CsA的毒副性作用。本研究中未出现严重的不良反应。糖皮质激素联合CsA治疗的主要不良反应为肝、肾功能异常、多毛、高血压、齿龈增生等，经对症治疗、减少药量后均明显改善。提示给予CsA 4～8 mg /（kg·d），连续用药6个月后，逐渐减少药量可降低不良反应发生率。但因本研究并未重复再一次进行患儿肾活检，所以无法确定出现药物导致的肾毒性。

综上所述，笔者可以得到结论，糖皮质激素联合CsA治疗儿童RNS效果好，CR率高，治疗后的血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量及TC较治疗前明显改善，SRNS组达到CR时间最长，安全、有效，为RNS的临床治疗提供有价值的指导意义。但由于本研究样本量较少，随访时间短，因此只得出了研究的初步结论，进一步结论的还有赖于扩大样本、多中心的临床资料分析研究。

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Analysis on the Clinical Effects of Hormones Combined with Cyclosporine A in Children with Refractory Nephrotic Syndrome/

CHEN Fan，LIU K ai，WANG Li-jun，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（26）：040-043

Objective：To analyze and observe the clinical effects of hormones combined with cyclosporine A（ CsA） on children with refractory nephrotic syndrome（RNS） on children.Method：There were 36 children patients with hormones and CsA treated in our hospital，and according to the different clinical types，pathological type and total cholesterol values，the children were divided into different groups，and compared respectively.CsA initial dosage was 4-8 mg/（kg·d） oral by empty stomach，twice a day.After 7 days blood drug concentration in the body need to monitor，the lowest blood concentrations need to maintain in 100-150 μg/L.In the induction period，the sample children should be given medication care for six months，and the dosage should be reduced 25% each every 2-4 weeks When the dosage reduced to 1.0-2.5 mg/（kg·d），the medication care should maintain for 6-24 months and given Prednisone treatment.During regular monitoring period，the blood in the urine，liver，kidney function and relevant biochemical index in sample children need to be monitored，and observe the adverse reactions after drug treatment.Result：After hormone combination CsA treatment，CR of the children had 20 cases（55.56%），PR 10 cases（27.78%），invalid 6 cases（16.67%）.The treatment effects of different clinical types children had no significant differences（P＞0.05），but the time needed to completely resolve，the hormone resistance group were longer than the hormone dependence group and the frequent recurrence group（P＜0.05）.The therapeutic effect of different pathological type had no obvious difference（P＞0.05），the effect of different concentrations of blood cholesterol to CsA had no obvious influence（P＞0.05）.Combination the main adverse reactions of the liver and kidney dysfunction，hairy，high blood pressure，gingival hyperplasia，etc.，were significantly improved after symptomatic treatment，reduce the dosage.Conclusion：The method of CsA combined hormone is safe and effective in treating children refractory nephrosis.

CsA； Glucocorticoids； Refractory nephrotic syndrome； Children

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.26.011

2016-01-07） （本文编辑：蔡元元）

①辽河油田总医院 辽宁 盘锦 124000

陈凡