两种手术方法治疗局限性肾癌的生存分析

贺胜龙孙浩

两种手术方法治疗局限性肾癌的生存分析

贺胜龙①孙浩②

目的：回顾性评估肾部分切除术和根治性肾切除术两种手术方式对局限性肾癌患者总生存率的影响。方法：纳入1995-2015年江苏大学附属医院532例进行肾脏手术的局限性肾癌（T1-T2N0M0）患者，分析其临床资料，并使用Kaplan-Meier和Cox比例风险回归模型进行生存分析。结果：532例患者行根治性肾切除术（RN）363例（68.2%），选择性肾部分切除术（ePN）136例（25.6%），强迫性肾部分切除（iPN）33例（6.2%）。对所有患者平均随访73个月。PN相较于RN，低分期肾癌、高分化肾癌、非透明细胞癌患者所占比例较大。5（10）年生存率分别为：ePN 91.3（75.1）%，iPN 83.7（57.1）%，RN 81.1（64.9）%（P＜0.001）。包括年龄、性别、肿瘤大小、分化、组织学类型和手术年份的多因素分析显示，相较于RN，PN可作为一个独立的因素提高总生存率。结论：对于局灶性肾癌患者，PN比RN有更好的生存期，较大肿瘤（＞4 cm）和年龄较大的患者同样受益于PN。

局限性肾癌； 保留肾单位手术； 根治性肾切除术； 总生存

First-author’s address：J iangsu University，Zhenjiang 212000，China

外科手术是局限性肾癌（T1-T2N0M0）的首选治疗方法［1］，而切除肾肿瘤的方式包括保留肾功能的肾部分切除术（partial nephrectomy，PN）和根治性肾切除术（radical nephrectomy，RN）。保留肾功能的肾部分切除术，起先用于解剖性或功能性的孤立肾或者那些有远期肾功能减退的患者。然而随着技术的日益成熟，肾部分切除的使用范围大为增加，甚至应用于对侧肾功能正常的单侧局灶性肾癌［2］，因其长期肿瘤结果等同于肾癌根治术［3］。结合有限的围手术期发病率，PN已成为T1aN0M0期肾癌的首选治疗方法［1，4］。一些学者认为PN在T1bN0M0甚至高风险肿瘤患者当中也是安全可行的［5］。这可能由于近期部分研究显示PN保留了肾功能和降低了心血管疾病的发生率［5-7］，选择性肾部分切除术（elective partial nephrectomy，ePN）长期死亡率低于RN［7］，以及保留肾单位手术患者术后生存质量优于根治性肾切除患者有关［8］。虽然PN保留肾功能这点无可争议，但这种手术方式是否引起慢性肾脏病和心血管疾病以及非肾癌相关性死亡仍然一直存在争论［9-11］。尤其是在van Poppel等［12］的一项前瞻性随机化研究结果显示ePN 比RN没有明显的生存优势之后成为热点。

鉴于这些矛盾的结果，现对江苏大学附属医院1995-2015年532例进行肾脏手术的局限性肾癌患者进行回顾性研究，探讨PN和RN手术对患者总生存（overall survival，OS）的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析江苏大学附属医院1995-2015年532例接受手术治疗的局灶性肾癌（T1-T2N0M0）患者。术前大多行B超、CT、或MRI检查。肿瘤分期根据2010年版AJCC的TNM分期系统。患者病历资料来自医院病案室。

1.2方法 患者根据病情采用不同的手术方法。包括根治性肾切除术（RN），选择性肾部分切除术及强迫性肾部分切除（iPN）。PN的选择基于肿瘤的大小、位置和术者的偏好及患者的抉择。对侧肾脏预先存在严重肾功能不全（GFR＜60 mL/min）和/或无正常肾脏的患者均采用iPN。而其他有手术适应证的PN采用可选择性PN（elective partial nephrectomy，ePN）。同时分析患者的临床资料。

1.3统计学处理 采用SPSS 19.0对数据进行处理，计量资料以（）表示，比较采用t检验，计数资料的比较采用 χ2检验和Fisher确切率检验，Kaplan-Meier检验生存率，log rank检验用于组间比较，多变量Cox比例风险回归模型评估生存率与所选择的手术相关协变量之间的关联。在所有检验中，双侧P＜0.05被认为是指标有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料 532例患者中男329例（61.8%），女 203例（38.2%）； 年 龄 16～92岁， 平 均（60.3±11.7）岁。436例（82.0%）为透明细胞癌，61例（11.5%）为乳头状癌，22例（4.1%）为嫌色细胞癌，13例（2.4%）为未分类细胞癌。401例（75.4%） 为 T1N0M0期，131例（24.6%）为T2N0M0期肾细胞癌。478例（89.8%）为高分化肾癌，51例（9.6%）为中分化肾癌，3例（0.6%）为低分化肾癌。肿瘤直径1.0～14.9 cm，平均（4.9±2.7）cm。所有患者随访10～149个月，平均73个月。截止数据收集日期，已经有130例（24.4%）患者死亡或者其他原因失访。RN平均随访（75±17）个月，与ePN（72±14）个月比较差异无统计学意义（P=0.07），但是与iPN（65±9）个月比较差异有统计学意义（P=0.003）。

2.2手术方法与患者/肿瘤特征的相关性 患者中 ePN有 136例（25.6%），iPN 33例（6.2%），RN 364例（68.2%）。PN组肿瘤直径明显小于RN组（P＜0.001），因此，早期肾癌患者往往比更高分期的患者更易获得PN治疗。相比RN（14.2%），ePN（23.4%）与iPN（20.4%）中非透明细胞癌患者比例更高。非透明细胞癌直径（4.9±2.2）cm与透明细胞癌（5.0±2.3）cm比较差异无统计学意义（P=0.57）。患者年龄ePN组（58.3±11.5）岁明显比RN组（62.4±11.6）岁年轻（P＜0.001）。接受ePN治疗的患者中，男性多于女性（28.0%与21.8%，P＜0.001），男性肿瘤直径（4.9±2.3）cm与女性肿瘤直径（5.0±2.6）cm比较差异无统计学意义（P=0.14）。

2.3肿瘤/患者特征及手术类型与总生存的关系 使用单因素Cox回归分析发现，与男性（HR 1.04，95%CI 0.92-1.18，P=0.51）和非透明细胞癌（HR 0.93，95%CI 0.79-1.10，P=0.40）相比，下列因素分别显著降低总生存：年龄（HR 1.05，95%CI 1.04-1.06，P＜0.001），肿瘤分期（P＜0.001），肿瘤直径增加（HR 1.08，95%CI 1.06-1.10，P＜0.001），减 弱 肿 瘤 分 化（HR 2.10，95%CI 1.76-2.50，P＜0.001）。肿瘤手术类型也与总生存显著相关：不同于 iPN（HR 1.12，95%CI 0.88-1.43，P=0.35），ePN的OS明显长于RN（HR 0.61，95%CI 0.51-0.71，P＜0.001）。Kaplan-Meier 5（10）年总生存率为 ePN 91.3（75.1）%，iPN 83.7（57.1）%，RN 81.1（64.9）%（P＜0.001）。术后患者生存曲线比较见图1。

图1　患者术后生存曲线比较

进一步评估ePN比RN的潜在优势，分别评估肿瘤直径≤4 cm和＞4 cm的患者，在两种情况下ePN均明显提升OS（≤4 cm：HR 0.67，95%CI 0.54-0.84，P=0.001；＞4 cm：HR 0.68，95%CI 0.50-0.91，P=0.02）。年龄的影响也被考虑在内，ePN相较于RN的优势在4个年龄分组中体现（＜56岁，56～64岁，64～70岁和＞70岁）：HR 0.53（95%CI 0.34-0.79），HR 0.70（95%CI 0.52-0.97），HR 0.58 （95%CI 0.41-0.84），HR 0.71（95%CI 0.55-0.95）。ePN相较于RN，生存期的优势体现在4个时期的估算，1995-1999年：HR 0.61（95%CI 0.47-0.84），2000-2004年：HR 0.52（95%CI 0.37-0.71），2005-2009年：HR 0.57（95%CI 0.38-0.85），≥2010年：HR 0.56（95%CI 0.28-1.14）。

2.4影响总生存参数的多变量分析结果 多因素分析证实在未检测到癌转移的Ⅰ、Ⅱ期肾癌患者中，手术类型是一个独立的预测OS因素，ePN与RN的风险比为0.79（95%CI 0.67-0.95，P=0.009）。见表1。

表1　影响总生存参数的多变量分析

3　讨论

以往的研究中，根治性肾切除术（radical nephrectomy，RN）一般都作为局灶性肾癌治疗的金标准［13］。近年来，这种教条已经大大改变［14］，因为大量的研究显示肾部分切除术（partial nephrectomy，PN）除了略高的并发症发生率外，在技术上是可行的，手术方法上是安全的。另外，就局部复发和肿瘤特异生存而言，肿瘤学结果相同。且PN通过保留肾功能而明显降低术后肾功能衰竭的发生率［12］。因此，PN尤其是可选择性PN（elective partial nephrectomy，ePN），现在被认为是治疗小肾癌的金标准［4，14］。PN的选择基于肿瘤的大小、位置和术者的偏好及患者的抉择。在对侧肾脏预先存在严重肾功能不全（GFR＜60 mL/min）和/或无正常肾脏的患者当中，PN被认为是“势在必行”，即强迫性肾部分切除术（imperative partial nephrectomy，iPN）。然而，最终的“势在必行”取决于每位手术医生对每位患者的具体判断。本研究的切入点为患者总生存（overall survival，OS）。

最近一些非随机化研究显示在较小肿瘤患者中PN比RN生存期更长［15］。这是由于PN有着更低的手术相关性肾衰竭和术后心血管事件发生率。然而，这些结果并非一成不变［9］，因为研究很大程度上存在着相同的局限性：回顾性分析和不全面的数据采集，大多为小样本资料和可能存在选择偏倚；此外，尚未完全阐明是否由于手术引起的肾衰，如慢性肾衰引起的各种体内疾病，也会增加术后心血管事件的风险和随后的死亡率［10］。

截止目前，只有一个关于局限性肾癌的PN与RN安全性和有效性比较的前瞻性Ⅲ期随机对照研究（EORTC-GU 30904）［12］。研究中541例患者肿瘤直径达到5 cm。在平均超过9年的随访时间里，接受PN的患者生存期未发现有明显优势。相反，意向治疗的患者10年生存率RN为64.9%，ePN为75.1%，且PN组心血管事件发生率没有更低（9.3% 与7.3%）。肿瘤特异性生存率几乎相等。然而这项研究的限制在于来自17个国家的45个中心经验不同，且未能收集到预期的样本量（1300例）。因此，这项随机调查不能表现PN的生存优势。不同于EORTC实验，笔者的回顾性研究只包括已经病理证实的肾癌患者。由于患者群中接受PN的患者平均年龄更小，肿瘤更小，分化更好，因此较RN有更长的生存期并不奇怪。并且随后的多因素分析也表明了ePN组有明显的生存优势。

即使笔者在处理回顾性分析时不包括合并症，但这一大研究显示ePN比RN生存期更好而不是更差。值得一提的是有绝对适应证的患者接受PN相较于RN组没有更差的预后，即使他们可能往往有较严重的合并症。因此，笔者的结果符合Kim等［16］最近发表的一项Meta分析：PN减少所有死亡率的19%风险。然而与本研究评估的来自于手术切除肾癌的同质患者相比，Kim等［16］研究包括了良性肿瘤患者和观察性研究患者。

本研究支持目前对小肿瘤（＜4 cm）患者施行PN手术的建议。同时与近期其他一些研究相似［5］，在各组比较中发现，对于较大的肿瘤（＞4 cm），PN也可能会有潜在的较好预后。

Hillyer等［17］最近阐述了尽管是年龄较大的肾癌患者，如实施PN手术不仅不会显著增加手术风险，还会从PN中受益。Smaldone等［18］也描述了高达85岁的患者采用PN比RN有生存优势。Chang等［19］分析PN与RN在美国保健系统的二次经济影响，得出的结论是PN比RN的后续费用低且不分年龄，同时也反应了PN术后较低的并发症发生率。笔者把患者群分为4个组，以评估年龄对手术预后相关性的影响。组间未发现显著差异：ePN与短生存期的低风险相关而非年龄。

然而，本研究也有着明显的局限性，它是一个回顾性非随机研究，其中患者的合并症和一般状况没有考虑在内，也缺乏对术前肾功能的详细信息。此外，对手术方式的选择没有严格的标准化准则，没有中央病理审查。因此，显著选择偏倚不能被排除。而Brian等［20］认为选择偏倚可能呈现出观察数据中RN可能比通常所认为的伤害低［20-21］。另一方面，本研究突出在能够评估ePN或者iPN的适应证，这一定义不依据严格的标准，而是依据外科医生的个人主观评估（依据肾脏的数量、肾功能、和合并症）。值得注意的是，iPN组比ePN组预后较差，但相较于RN组，生存期没有显著变差。最后一个限制为无法对缺乏可靠死因信息者进行肿瘤特异性存活分析。

总之，本研究结果表明，PN与潜在更好的生存期有关，而无关于年龄、肿瘤大小。这可以由一个样本量足够大的随机研究，提供了患者的全身情况详细评估，包括合并症、肾功能和肿瘤特异性来证实；当然一个有效的测量分或许也可以考虑在内［22］。就PN而言，无论ePN或者iPN，后续肾衰的发生率和严重性都明显降低，而围手术期发病率不显著增加，且肿瘤学结果与RN相当。无论是否手术导致的肾衰与心血管事件发生直接相关，就目前研究而言，PN在技术上是可行的，在肿瘤学上是安全的。

综上所述，即使考虑到回顾性分析涉及到的显著不足与选择偏倚，本研究结果仍表明，对于局灶性肾癌患者，PN比RN有更好的生存期，较大肿瘤（＞4 cm）和年龄较大的患者同样受益于PN。

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Survival Analysis of Two K inds of Surgical Methods for the Treatment of Localized Renal Cell Carcinoma/

HE Sheng-long，SUN Hao.//Medical Innovation of China，2016，13（26）：005-009

Objective：To evaluate the effects of partial nephrectomy or radical nephrectomy on the total survival rate of patients with localized renal cell carcinoma retrospectively.Method：There were 532 patients with localized renal cell carcinoma （T1-T2N0M0） of the Affiliated Hospital of Jiangsu University from 1995 to 2015 in this research，and their Clinical data was analyzed.Kaplan-Meier and Cox proportional hazards regression model were applied for survival analysis.Result：The 532 patients with average 73 months followed up，including 363 patients （68.2%） for radical nephrectomy（RN），136 cases （25.6%） for elective partial nephrectomy（ePN），and 33 cases （6.2%） for imperative partial Nephrectomy （iPN）.Compared with RN， PN was operated in a higher proportion of patients with low stage renal cell carcinoma， high differentiated renal cell carcinoma， and non clear cell carcinoma. Results of 5 （10） year survival rates were ePN 91.3 （75.1）%， iPN 83.7 （57.1）% and RN 81.1 （64.9）%（P＜0.001）.Based on an overall consideration of various factors such as age，gender，tumor size，differentiation，histological type and year of surgery，it showed that PN might be an independent factor to improve total survival rate compared with RN.Conclusion：PN has a higher survival rate than RN in patients with localized renal cell carcinoma or larger tumor （＞4 cm）as well as in elder patients.

Localized renal cell carcinoma； Nephron-sparing surgery； Radical nephrectomy；Overall survival

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.26.002

2016-01-04） （本文编辑：蔡元元）

①江苏大学 江苏 镇江 212000

②江苏大学附属医院

孙浩