低频重复神经电刺激异常的肯尼迪病一例

张慜　赵代弟　郭鹏　李川　沈金金　卢佳睿　李柱一　张巍



低频重复神经电刺激异常的肯尼迪病一例

张慜赵代弟郭鹏李川沈金金卢佳睿李柱一张巍

肯尼迪病；低频重复频率电刺激；隐性遗传病；雄激素受体

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)又称脊髓延髓肌肉萎缩症(spinobulbar muscular atrophy，SBMA)，是一种少见的成人发病的性连锁隐性遗传疾病，发病者均为男性，主要特征为缓慢进展的延髓及肢体近端肌肉无力和萎缩，可伴肌肉痉挛和肌束震颤，以及雄激素功能低下等表现[1]。目前对于KD患者的电生理研究主要集中于运动和感觉神经传导速度、动作电位及肌电图检查，而对于重复神经电刺激(RNS)在检查KD患者神经肌肉接头(NMJ)功能变化方面知之甚少。现报道一例低频RNS异常且新斯的明试验阳性的KD患者，初步探讨NMJ功能损伤在KD病变中的作用及其意义。

1　病例报告

患者男，32岁，主因“进行性四肢乏力1年，加重伴言语含混、饮水呛咳半年”于2015-9入院。1年前无明显诱因出现四肢乏力，伴肌肉酸胀不适，偶有肌肉跳动感，易疲劳，肢体乏力症状有晨轻暮重变化。曾在当地医院诊断为“肌炎”，具体治疗不详，疗效欠佳。上述症状进行性加重，表现为提重物困难，双上肢抬举及上楼梯时费力，蹲下后不能自行起立，持续活动后加重、休息后可缓解。半年前渐出现言语含混，声音嘶哑，偶有饮水呛咳。既往体健，25岁结婚，育有1子1女，否认遗传疾病家族史，发病以来体重无明显变化。入院检查：左侧乳房略大，患者诉有憋胀感，余内科查体未见异常。神经系统查体：轻度构音障碍，舌肌萎缩、纤颤明显，双侧咽反射迟钝，双侧三角肌、肱二头肌、股四头肌和胫前肌轻度萎缩，其余肌肉组织肌容积正常，四肢肌张力降低，肌力Ⅳ级，双上肢腱反射减弱，双下肢腱反射未引出，共济运动稳准，深浅感觉正常；病理征阴性。实验室检查：肌酸激酶1237 U/L，血糖、风湿三项、自身免疫系列、血管炎系列检查、血乳酸、维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸、肿瘤标志物检测、甲状腺功能及抗体、血睾酮、催乳素、雌二醇、腰穿及脑脊液化验均正常。头颅MRI、胸部

CT及腹部超声检查未见异常。NMJ相关抗体检测如抗乙酰胆碱受体抗体、抗MuSK抗体、抗Titin抗体和抗SOX-1抗体均为阴性。神经电生理检查示：双侧正中神经、尺神经、桡神经感觉传导电位波幅降低，传导速度在正常范围之内，双侧腓浅神经和腓肠神经感觉传导电位波形未引出。双侧肢体运动神经传导未见明显异常。肌电图检查示：尺侧腕屈肌、旋前圆肌、肱二头肌、三角肌、股内侧肌和胫前肌轻收缩可见不同运动单位波幅增高、时程增宽，重收缩呈干扰相，提示广泛神经源性损害。RNS检查示：患者双侧腋神经3 Hz低频RNS可见三角肌CMAP波幅显著递减，其中第5波波幅较第1波波幅分别减少21%和22%，无高频递增或递减现象。双侧尺神经、副神经重复频率电刺激未见明显异常。肌肉注射新斯的明1 mg，30 min后自觉言语含混和声音嘶哑症状减轻，能完成下蹲起立动作8次，判定为新斯的明试验阳性。第2天给予等量生理盐水肌肉注射对照试验为阴性。从患者外周血中提取DNA，采用荧光标记引物扩增雄激素受体(AR)基因并进行片段分析显示，AR基因(CAG)重复次数为51次(图1)，符合KD的分子遗传诊断特征，确诊为KD。给予口服溴吡斯的明片60 mg， 3次/d，患者肢体乏力症状有所改善，随访2个月，病情基本稳定。

2　讨论

KD属于多聚谷氨酰胺疾病中的一种，主要通过AR基因中异常扩增的CAG所表达的多聚谷氨酰胺影响其结构和功能而导致疾病发生和发展。KD患者中含有多聚谷氨酰胺的AR广泛分布于睾丸、阴囊皮肤、肝脏、肌肉、脑干、脊髓前角和背根神经节等组织中，造成相应靶器官的病理损伤[2-3]。肌肉组织中AR主要分布于NMJ及其附近区域，可能参与调控肌肉生长及NMJ相关基因的表达，进而影响NMJ传递功能[4]。

本例患者经基因检测确诊为KD，患者除具有乳房增大、肌酶升高、感觉神经损害、延髓及肢体肌肉萎缩等症状外，早期肌无力症状还表现出类似NMJ传递功能损害的临床特征[5]，即具有一定的波动性和易疲劳性，表现为晨轻暮重特点，且该患者神经电生理检查中出现较为显著的低频RNS递减现象，新斯的明试验阳性，可能与KD患者运动神经元损害导致肌肉失神经支配后神经再生能力降低，引发突触前膜乙酰胆碱释放不足，导致NMJ传递功能受损有关[6-7]。部分KD患者病变除累及下运动神经元和肌肉组织外，其NMJ传递功能也可受到影响，并可能在肌无力症状中发挥着一定的作用。因此，需特别注意的是KD的诊断应与MG相鉴别，加深对部分KD患者可能出现低频RNS递减现象的认识，对患者临床资料进行全面解读，结合NMJ相关抗体和AR基因检测有助于明确诊断。目前，对于KD患者仍缺乏有效的治疗手段，结合本例患者及已有病例报道的治疗过程，提示早期使用胆碱酯酶抑制剂可能有助于缓解部分KD患者的肌肉乏力症状。

AR：雄激素受体；第1外显子测序分析显示CAG重复序列数目为51　　图1　患者AR基因DNA片段分析

[1]Burgunder JM, Schöls L, Baets J, et al. EFNS guidelines for the molecular diagnosis of neurogenetic disorders: motoneuron, peripheral nerve and muscle disorders[J]. Eur J Neurol, 2011, 18(2):207-217.

[2]Banno H, Katsuno M, Suzuki K, et al. Pathogenesis and molecular targeted therapy of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)[J]. Cell Tissue Res, 2012, 349(1):313-320.

[3]李靖,李传芬,胡怀强,等.肯尼迪病患者的临床与肌电图特点(附三例报告)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2015,22(2):86-88,92 .

[4]Monks DA, O’Bryant EL, Jordan CL. Androgen receptor immunoreactivity in skeletal muscle: enrichment at the neuromuscular junction[J]. J Comp Neurol, 2004, 473(1):59-72.

[5]Stevic Z, Peric S, Pavlovic S, et al. Myasthenic symptoms in a patient with Kennedy′s disease[J]. Acta Neurol Belg, 2014, 114(1):71-73.

[6]Inoue K, Hemmi S, Miyaishi M, et al. Muscular fatigue and decremental response to repetitive nerve stimulation in X-linked spinobulbar muscular atrophy[J].Eur J Neurol, 2009, 16(1):76-80.

[7]Kim JY, Park KD, Kim SM, et al. Decremental responses to repetitive nerve stimulation in x-linked bulbospinal muscular atrophy[J]. J Clin Neurol, 2013, 9(1):32-35.

(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.05.019

710038第四军医大学唐都医院神经内科

张巍，Email： zw711711@hotmail.com

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1006-2963(2016)05-0381-02

2016-3-11)