抗病毒或许在人类进化过程中举足轻重

伊丽莎白·彭妮西

一项最新研究表明，人类和其他灵长类动物体内的抗病毒蛋白引发了一次规模巨大的基因突变，可能加速了物种的进化。

加利福尼亚帕洛阿尔托斯坦福大学的遗传学家凯利·哈里斯说：“从某种意义上讲，这十分可怕。”随机的基因突变通常是有害的，但这一次可能是不幸中的万幸：这些变化“提供了进化的原材料”，可能使被病毒感染的人获得更好的抗病毒防御能力。她说：“这项研究并不能证明人类感染病毒时自身的DNA变异是有利的，但是，这种可能性的确令人关注。”

APOBEC3G

病毒通常将自己的遗传物质插入宿主基因组中，诱骗细胞制造更多的病毒。现在，我们的基因组中充斥着这些闯入者，它们被称为逆转录病毒和转座因子。但是，现在它们大多仅仅是存在，并不能复制自己。这是因为我们体内有一组蛋白质，可以使这些DNA变异。这种被称为APOBEC的蛋白质会寻找特定组合组建DNA，在有病毒的DNA中，将胞嘧啶经化学变化转化为尿嘧啶，即基因编码由C变为U，从而破坏基因构成。

2012年，研究人员发现，某些APOBEC蛋白与某些癌细胞类似。“这些蛋白十分活跃，对肿瘤的DNA影响巨大，可以引起多个基因突变，并进一步导致细胞生长不受控制。”康奈尔大学的计算生物学家阿隆·凯南说。因为这些癌细胞是肺、肾、肝或其他器官的一部分，它们的突变会影响到这些器官的组织。但如果APOBEC蛋白在生殖细胞（即精子和卵子）中十分活跃，那么这些突变可能会影响到未来几代人，并最终改变人类的进化过程。

为了确定APOBEC3G这种APOBEC蛋白是否如此，在以色列拉马特甘，巴伊兰大学的计算生物学家埃雷·兹莱文农与凯南建立了联系。凯南的团队擅长比较基因组，辨别进化模式。研究小组将现代人类、丹尼索瓦人、尼安德特人和黑猩猩、小鼠、猕猴、红毛猩猩的基因组进行对比，寻找人类和黑猩猩的基因组中胞嘧啶集中转变成其他碱基的地方。他们重点研究了APOBEC3G蛋白偏好的基因序列的DNA。例如，APOBEC3G蛋白偏好的一种基因序列有连续3个胞嘧啶（C），APOBEC3G蛋白会把第三个胞嘧啶变成其他碱基。

研究人员发现，在黑猩猩和人类基因组中，大约有37000个基因突变分布在10000个基因簇中， 他们认为这些基因突变是由APOBEC3G 蛋白引起的。他们把研究报告发布在《基因组研究》上。红毛猩猩、猕猴、小鼠的基因突变是胞嘧啶，而其他4个物种则不是胞嘧啶。许多基因簇处于基因组中的关键位置，如调节基因活动性或基因蛋白质编码的重要部位上。例如，在蛋白质编码区，超过33%的碱基突变改变了它产生的蛋白质。许多其他的突变可能在物种进化时出现在生殖细胞中，不利的突变可能已经消失，而那些有利生存的被保留了下来。凯南说：“这表明，灵长类特有的抗病毒机制也会塑造人类和人类近亲物种的基因组。”

“这个蛋白对所有灵长类生物基因组的影响是十分惊人的。”安娜堡密歇根大学的遗传学家杰弗瑞·凯迪（他并没有参与这项工作）说，“这使我们意识到，所有东西都是有代价的，拥有抗病毒DNA 机制的代价是先破坏我们的DNA。它也提出了一个新问题，这种平衡到底是如何实现的。”

同样，有一些相关的蛋白质也可能会导致突变。“这可能只是冰山的一角，”凯南说，“通常情况下，一个新生儿的基因组中有70个新的突变，而只要其中的一种蛋白质就可以在一代人中导致成千上万相邻基因的突变。”凯南及其同事正在计算APOBEC 蛋白引起的人类基因突变究竟占了多少比例。

而这，正是进化需要探索的问题。

延伸阅读

APOBEC3G蛋白是一种阻止HIV复制的蛋白质。这种蛋白质在人类抗病毒的先天免疫中扮演着重要角色。APOBEC3G蛋白是哺乳动物特有的，但它在不同物种间的差异很大。

APOBEC3G蛋白的作用原理是在单链DNA复制的过程中使胞嘧啶脱去氨基变成尿嘧啶，它的基因位于第22号染色体。APOBEC3G蛋白含有两个典型的胞嘧啶脱氨酶区，其中的C-端已被确认起着调节胞嘧啶脱氨基的作用。这两个区都分别含有一个催化区，它们是CD1区和CD2区。利用四聚体APOBEC2（A2）蛋白的晶体，可以推断APOBEC3G蛋白上的残基存在着电势，可以用来调节蛋白质的齐聚反应。

在胞嘧啶脱氨酶区不活跃的N-端上，由酪氨酸-124和色氨酸-127调节着APOBEC3G蛋白的齐聚反应，这使得它可以被包装进HIV-1的病毒颗粒中。

APOBEC3G蛋白在A2模板结构上的同源建模说明它通过二聚体界面形成了一个正电荷堆积的区域。这个正电荷区域促进了APOBEC3G蛋白的齐聚反应，并提高了它的抗病毒能力。

作为一种脱氨酶，APOBEC3G蛋白可以诱导HIV病毒DNA上的胞嘧啶替换为尿嘧啶，这就导致完整的前病毒数量减少。慢病毒进化出了一种被称为Vif 的基因来消除这种影响。鼠及大多数灵长类的APOBEC3G蛋白不能被HIV病毒的Vif识别，这是HIV病毒不感染其他动物的一个主要原因。人的APOBEC3G蛋白是一种强有力的逆转录病毒抑制剂。因此，研究人员认为，如果能找到可嵌入这种凹陷结构的化合物，就能防止APOBEC3G蛋白与Vif结合，从而保持其正常的免疫作用，遏制HIV病毒增殖。