阿立哌唑对女性首发精神分裂症患者泌乳素的影响及与精神病理症状的相关性分析

温娜，唐伟，章金良，潘建设，刘家洪

阿立哌唑对女性首发精神分裂症患者泌乳素的影响及与精神病理症状的相关性分析

温娜，唐伟，章金良，潘建设，刘家洪

目的观察阿立哌唑对女性首发精神分裂症患者泌乳素及月经的影响，进一步分析泌乳素水平与精神病理症状的关系。方法根据随机数字法将200例首发精神分裂症患者分为阿立哌唑组和利培酮组，各100例。阿立哌唑组给予阿立哌唑10～30 mg/d；对照组给予利培酮2～6 mg/d，疗程12周。于基线期、治疗4、8、12周检测患者的泌乳素水平和月经异常情况。结果与利培酮组相比，阿立哌唑组治疗后泌乳素水平显著下降（＜0.05），对月经的影响较小。两组治疗总有效率差异无统计学意义（＞0.05）。阿立哌唑组基线和治疗12周后，泌乳素水平与精神病理症状不相关。而利培酮组基线时，泌乳素与精神症状不相关，但治疗12周后，泌乳素水平与症状，尤其是一般精神病理存在正相关（＜0.05）。结论阿立哌唑能有效降低女性首发精神分裂症患者服用抗精神病药所致的血清高泌乳素水平，对月经影响小，又不会影响患者的病情，值得临床推广。

精神分裂症，首发；阿立哌唑；血清泌乳素；月经异常

精神分裂症是一种严重的病程迁延的精神疾病，全球有1%的人口罹患此病。目前抗精神病药仍是治疗多种精神症状的有效方法。阿立哌唑和利培酮是治疗精神分裂症的首选药物之一，它们对精神分裂症的阳性、阴性症状均有疗效。药物引起的体质量增加及高催乳素血症是临床常见的不良反应，其发生原因可能与抗精神类药物阻断结节通路多巴胺受体有关［1］。高催乳素血症因导致性功能障碍及潜在的严重健康后果（如致癌性和骨质疏松症），因而使患者对药物依从性产生不良影响，从而导致较差的临床后果。笔者对阿立哌唑及利培酮治疗首发精神分裂症患者的血清泌乳素（PRL）水平影响做初步研究，为临床用药治疗提供参考，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取温州医科大学附属康宁医院2014年6月至2015年6月住院首发精神分裂症患者，均符合中国精神障碍分类与诊断标准第 3版（CCMD-3）精神分裂症的诊断标准，年龄18～50岁，阳性和阴性症状量表（PANSS）总分≥60分，既往无糖尿病及其他内分泌疾病史，无乙醇依赖和药物依赖史，入组前1个月未使用抗精神病药，排除妊娠期、哺乳期妇女，计划妊娠者、严重躯体疾病者及有自伤、自残、自杀倾向患者。共入选200例，按照随机数字法分为两组，100例，两组一般资料差异无统计学意义（＞0.05）。入组前均获得患者本人和家属知情同意。

1.2治疗方法阿立哌唑组给予阿立哌唑，起始剂量为 5 mg/d，3 d后加至10 mg/d，1周内加至15 mg/d，最大剂量可加至30 mg/d。利培酮组给予利培酮，起始剂量为lmg/d，3 d后加至2 mg/d，1周内加至3mg/d，最大剂量加至6 mg/d。两种抗精神病药物均连续治疗12周。如出现失眠、激越、便秘或锥体外系等不良反应，可酌情使用苯二氮卓类药、抗胆碱能药、通便药。

1.3疗效评价以阳性症状和阴性症状量表（PANSS）评定患者的临床疗效［2］。在治疗前及治疗后第4、8、12周末进行评定。由3位临床经验丰富的主治医生分别进行评定，评定者之间一致性为kap pa=0.87。治愈判定标准为减分率≥75%，显著进步为50%～74%，好转为25%～49%，减分率＜25%则视为无效。

1.4血浆PRL检测及月经异常判断分别于治疗基线及治疗4、8、12周后空腹抽取静脉血3 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，离心分离血浆，并置于－20℃冰箱保存待检。测定时一次性解冻，专人负责检测。采用放射免疫法进行双盲测定，批内变异系数为4.2%。月经异常判断标准：月经来潮延迟（或提前）1周为月经延迟（或提前）；连续3个月未来月经为闭经。在本研究中，月经延迟或提前、闭经为月经异常的主要指标，不考虑月经量变化。

1.5统计方法采用SPSS 20.0统计软件进行处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较通过 检验或方差分析；计数资料比较采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组疗效比较治疗12周后，阿立哌唑组痊愈44例，显著进步17例，好转11例，无效28例，总有效率为72.0%；利培酮组痊愈46例，显著进步24例，好转8例，无效22例，总有效率为78.0%。两组患者总有效率差异无统计学意义（2=0.098，＞0.05）。

2.2两组PRL水平比较与治疗前比较，阿立哌唑组PRL水平治疗4周时无改变（=1.57，=0.13），治疗12周时下降（=5.01，＜0.05）；利培酮组血浆PRL浓度在治疗后均升高（=4.23、5.92、5.42，均＜0.05）。与利培酮组比较，阿立哌唑组在基线时血浆PRL水平差异无统计学意义，但治疗后4、8、12周时阿立哌唑组低（＜0.05），见表1。

2.3两组月经情况比较治疗12周后，利培酮组患者出现月经量减少、月经延迟、乳房胀痛、溢乳等症状，与阿立哌唑组差异均有统计学意义（均＜0.05），见表2。

2.4两组治疗后PANSS症状量表分与PRL水平的相关分析阿立哌唑组PRL水平与精神病理症状之间不存在相关。而利培酮组，PRL水平与PANSS总分明显正相关（=0.26，=0.03），见封二彩图2。进一步分析，主要是PANSS的G分量表与 PRL的相关中起主要作用（=0.38，=0.01）；P和N分量表与PRL水平之间没有相关性（均＞0.05）。

3　讨论

高泌乳素血症综合征的症状严重影响患者的身心健康，患者易出现自行减少抗精神病药物的维持药量或直接停用。本研究显示，利培酮组出现明显的PRL异常及月经异常，PRL的水平与精神病理症状尤其是一般精神病症状相关，而阿立哌唑对女性首发精神分裂症患者的PRL和月经无明显影响。这与国内外的一些研究结果［3-4］一致。

PRL的主要作用是引起并维持泌乳，PRL的分泌也受下丘脑弓状核结节漏斗部多巴胺（TIDA）神经元的张力性抑制调节。下丘脑可释放泌乳素抑制因子（PIF）与刺激因子（PRF），抑制因子以多巴胺为主［4-5］。多巴胺（DA）能促进PIF分泌，进而减少PRL的分泌；5-羟色胺（5-HT）则促进PRF分泌，进而增加PRL的分泌，这种双重调节维持着PRL于正常水平。利培酮通过阻滞中脑边缘、中脑皮质的DA通路发挥作用，同时抑制垂体内DA受体而使PRL分泌增加。此外，利培酮还是是5-HT受体的强阻滞剂而影响PRL水平。除了DA和5-HT外，GABA以及鸦片样物质系统均可以显著地影响催乳素的分泌调节。

阿立哌唑是高亲和性的 D2、5-HTIA受体部分激动剂，5-HT2A受体的拮抗剂，在DA高活性条件下，阻D2受体；在DA低活性条件下，表现出D2受体激动特性，是多巴胺递质的稳定剂［6］。另外，阿立哌唑也可原发性抑制垂体前叶PRL分泌。动物实验发现，阿立哌唑能够抑制垂体前叶自发性分泌的PRL水平［7］。临床实验发现，阿立哌唑对PRL水平没有显著性影响。一项为期4～6周的双盲对照研究发现，阿立哌唑与安慰剂在常规血检、尿检结果变化的患者比例方面没有显著差异，停药的发生率也没有差异［8］。另一项26周的安慰剂对照试验的组间比较也表明和安慰剂之间在催乳素、空腹血糖及血脂都没有显著差异［9］。本研究中，服用阿立哌唑的患者并未出现PRL水平的异常，与其他实验室的研究结果共同表明，阿立哌唑可能具有不同的抗精神病药物作用机制。本研究还发现，PRL水平与精神分裂症患者的精神病理症状相关，这种相关的具体机制还不清楚，可能是脑内PRL水平升高影响了参与精神症状的神经递质的水平，从而导致症状的恶化。

表1　两组治疗前后对PRL水平比较g/L

表2　治疗12周后两组患者月经及溢乳等情况　　例（%）

［1］Voicu V，Medvedovici A，Ranetti A，et al. Drug-induced hypo-and hyperprolactinemia:mechanisms，clinical and therapeutic consequences［J］.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2013，9（8）:955-968.

［2］何燕玲.阳性和阴性症状量表的中国常模和因子分析［J］.中国临床心理学杂志，2000，8（2）:65.

［3］孟美玲.用阿立哌唑治疗以减轻其他抗精神病药物所致的高泌乳素血症:现有随机对照研究的meta分析［J］.上海精神医学，2015，27（1）:4-17.

［4］Ajmal A，Joffe H，Nachtigall L.Psychotropic-inducedhyperprolactinemia:aclinical review［J］.Psychosomatics，2014，55 （1）:29-36.

［5］La Torre A，Conca A，Duffy D，et al.Sexual dysfunction related to psychotropic drugs:acritical reviewpartII:antipsychotics［J］.Pharmacopsychiatry，2013，46（6）: 201-208.

［6］Shirley M，Perry C.Aripiprazole［ABIL IFY MAINTENA（R）］:a review of its use as maintenance treatment for adult patients with schizophrenia［J］.Drugs，2014，74（10）:1097-1110.

［7］De Berardis D，Fornaro M，Serroni N，et al.Treatment of antipsychotic-induced hyperprolactinemia:an update on the role of the dopaminergic receptors D2 partial agonist aripiprazole［J］.Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov，2014，8（1）: 30-37.

［8］Marder S，McQuade R，Stock E，et al.Ar ipiprazoleinthetreatmentof schizophrenia: safety and tolerability in short-term，placebo-controlled trials［J］.Schizophr Res，2003，61（2/3）:123-136.

［9］PigottT，CarsonW，SahaA，etal.Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia:a placebo-controlled 26-week study［J］.J Clin Psychiatry，2003，64（9）:1048-1056.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.04.024

R749.3

A

1671-0800（2016）04-0463-03

2015-12-06

（本文编辑：孙海儿）

温州市卫生局项目（2014B33）

325000浙江省温州，温州医科大学附属康宁医院

唐伟，Email：kntw@163. com