口服抗凝药物患者经皮冠状动脉介入治疗围术期抗凝治疗的研究进展

何源综述，窦克非审校

综述

口服抗凝药物患者经皮冠状动脉介入治疗围术期抗凝治疗的研究进展

何源综述，窦克非审校

在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的冠心病患者中，有一部分患者因心房颤动、心脏机械瓣膜、深静脉血栓形成等原因需长期服用口服抗凝药物，这类患者PCI围术期的抗凝治疗策略与无长期口服抗凝药的患者有所不同，不当的治疗可能导致严重的围术期出血或血栓事件，本文回顾相关研究进展及指南建议，对目前长期口服抗凝药物患者PCI围术期抗凝方案进行探讨，用于指导临床实践。

综述；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；围术期；抗凝治疗

随着经皮冠状动脉介入治疗（PCI）例数及经验的增加，人们对接受PCI人群中因心房颤动（房颤）合并中高危血栓风险、深静脉血栓形成或心脏机械瓣膜置换术需要长期口服抗凝药物的患者更加关注，据Olesen等［1］报道，美国2012年接受PCI的患者中有5%～10%具有接受长期口服抗凝药物治疗的指征。目前我国最常用的口服抗凝药（OACs）依然是华法林，关于长期口服华法林抗凝合并冠心病患者在PCI围术期的抗凝策略一直以来意见不一；随着达比加群酯、利伐沙班等药物应用增加，长期口服新型口服抗凝药（NOACs）的患者PCI围术期的抗凝策略也成了新的问题。本文主要通过近年相关临床研究结果及指南建议这类患者PCI围术期合理的抗凝策略，试图总结尚待解答的问题。

1　PCI围术期华法林的应用

华法林是目前临床最常用的口服抗凝药物，属双香豆素类维生素K拮抗剂（VKA），通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物的相互转化而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成发挥抗凝作用；经胃肠道吸收，生物利用度高，口服90 min后血药浓度达峰值，半衰期36～42 h，但由于对体内已经合成的凝血因子无抑制效果，其抗凝作用起效较慢，一般3～5 d发挥最大抗凝作用。华法林抗凝的有效性和安全性和其抗凝效应相关，而剂量-效应关系在不同个体受基因、饮食、合用药物等因素影响较大，需要规律检测国际标准化比值（INR），其最佳抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血和血栓风险均最低，大规模研究提示INR＜2.0时房颤并发卒中风险明显增加［2］。在围手术期，需要减少手术相关出血、同时预防卒中、肺栓塞及系统血栓形成等围术期严重并发症的发生，外科手术及有创检查操作，一般在术前在停用华法林至INR降至治疗窗以下时，使用起效快、代谢时间短的抗凝药物如肝素、低分子肝素等作为华法林的替代抗凝治疗，术后恢复华法林，并和短效抗凝药物重叠使用至INR达标后停用短效抗凝药物，这种抗凝方案即桥接抗凝治疗［3］。桥接抗凝治疗的策略目前在较多手术及有创性操作中均有应用，在长期口服华法林患者行PCI的情况下，是否桥接抗凝治疗也是最佳策略，尚存争议。

2　PCI围术期抗凝策略研究

2.1不同围术期抗凝方案比较研究

Lahtela等进行的一项多中心前瞻性注册研究从2006-12至2010-02欧洲5个国家17个中心行PCI合并房颤的连续963例患者中入选了529例符合研究条件的长期口服抗凝药的房颤患者，并随机分为OACs维持组（n=290）和术前停用OACs桥接低分子肝素（LMWH）组（n=161）分别进行PCI。OACs维持组围术期平均INR为2.3±0.5；桥接组围术期平均INR为1.8±0.6，OACs围术期中位停用时间为5 d，PCI术前停用中位时间为3 d，结果显示维持OACs组住院时间较桥接组更短［择期手术（1.9±4.6）d vs（3.2±2.9）d，急诊手术（5.3±6.3）d vs（7.0±10.4）d ］，且在院期间全因出血事件桥接组较OACs维持组发生率更高（14.9% vs 6.6%，P＜0.01），大出血发生率两组没有显著区别，主要心脑血管不良事件（MACCE）发生率也无显著区别；倾向匹配评分校正后，桥接抗凝治疗方案与出血并发症、主要心脑血管不良事件无显著相关；围术期INR 水平与出血并发症或MACCE均无显著相关［4］。

Karjalainen等回顾性分析了来自7个中心自2002年至2006年连续523名长期口服华法林并接受PCI的患者，其中241例患者PCI围术期不停用口服华法林，PCI手术当日INR维持在2.2±0.5；另外282例患者术前3 d停用华法林，桥接肝素或低分子肝素治疗，PCI手术当日INR维持在1.7±0.5。两组患者PCI术中根据医生选择使用普通肝素、低分子肝素、比伐卢定或不使用任何肠外抗凝药物，其中华法林不停用组术中无额外抗凝比例更高，桥接组术前LMWH、术中GPⅡbⅢa受体拮抗剂（GPI）及术后LWMH比例更高。比较两组患者围术期大出血（5.0% vs 1.2%，P=0.02）、穿刺部位并发症（11.3% vs 5.0%，P=0.01）发生率，桥接组较华法林不停用组发生率更高，两组主要心血管不良事件无差异；倾向得分匹配校正后，两组间穿刺部位并发症发生率仍有显著差异（比值比= 2.8，95%可信区间：1.3～6.1，P=0.008）。该研究亚组分析对比标准华法林不停用组（维持INR 2.0～3.5且无额外抗凝药物，n=66）与暂停华法林使用组低标准量分子肝素桥接抗凝治疗组（n=78），结果显示标准量低分子肝素桥接组大出血（11.5% vs 1.5%，P=0.02）和穿刺部位并发症（21.8% vs 7.6%，P=0.020）均显著高于标准华法林不停用组；主要心血管不良事件（MACE）两组发生率无明显差异。多因素分析提示桥接抗凝方案是穿刺部位出血的独立预测因素。该研究结果提示PCI围术期不停用华法林治疗至少安全性可能不差于暂停华法林桥接其他抗凝药物的策略［5］。

2.2其他PCI围术期抗凝策略相关研究

尚有针对PCI围术期抗凝方案的其他环节进行研究，相关研究结果提示了出血风险的减少，对于口服抗凝药的患者行PCI围术期的抗凝治疗也有具有参考意义。

手术入路的选择方面，Baker等进行一项研究连续入选了255例长期口服华法林同时接受冠状动脉造影的患者，其中97例接受PCI，维持INR 1.8～2.44，结果提示行PCI者经股动脉组与经桡动脉组相比，出血发生率（19.2% vs 1.4%，P=0.05）、输血率（15% vs 0%，P=0.04）都显著增高［6］。另一项较小规模的针对口服华法林抗凝的患者行冠状动脉造影或PCI手术路径的研究提示，在围术期INR达华法林抗凝治疗窗、术前均予双重抗血小板药物负荷或维持、PCI手术开始均予5 000 U普通肝素、术中监测活化凝血时间（ACT）＞300 s的条件下，经桡动脉穿刺入路围术期穿刺部位出血并发症发生率明显低于经股动脉组［7］。

比伐卢定在总体PCI患者中已有ACUITY研究、HORIZONS-AMI研究证实了其有效性和安全性。而在长期使用华法林的患者中，Kiviniemi进行的回顾性研究表明在长期服用华法林患者行PCI中应用比伐卢定比应用普通肝素出血发生率更低［8］。

GPI（如阿昔单抗、埃替巴非肽、替罗非班等）为抗血小板静脉药物，PCI术中常与抗凝药物联合；关于GPI是否适合长期口服抗凝药患者PCI围术期使用，Lahtela等［9］进行了一项研究，该研究连续入选了377例口服华法林并将行PCI的房颤患者并分为术中加用GPI组和对照组（围术期平均INR 1.89，1.1～3.3），结果显示GPI组较对照组大出血发生率更高（9.0% vs 1.5%，P=0.001），而MACE发生率两组无差别。多因素分析显示使用GPI是大出血的独立预测因素；倾向得分匹配校正后，使用GPI仍是大出血的独立预测因素，提示GPI增加这类患者围术期大出血风险。

3　口服抗凝药患者PCI围术期的抗凝策略

3.1PCI围术期血栓及出血风险的评估

目前相关指南中对长期口服抗凝药患者PCI围术期的抗凝策略多建议不同患者根据血栓及出血风险选择不同抗凝策略。

2012年美国胸科医师协会血栓管理指南对因心脏机械瓣瓣膜置换、深静脉血栓形成、房颤等原因口服抗凝药物患者围术期抗凝治疗中建议，这类患者外科手术或有创检查的围术期应根据其血栓栓塞风险及出血风险决定抗凝方案［3］。根据目前指南推荐及研究结果，具体：

血栓风险的评估：目前多应用房颤卒中风险评分CHADS2和CHA2DS2-VASc评分系统，根据评分积分不同区分低、中、高危血栓风险患者，CHA2DS2-VASc较之CHADS2评分系统优点在于，CHA2DS2-VASc评分为0分的患者是真正低卒中风险的，不需长期抗凝治疗［10］。此外，急性冠状动脉综合征（ACS）患者较之稳定性冠心病患者，由于冠脉粥样斑块的糜烂、破裂导致血小板活化并斑块破裂后释放大量组织因子，因此血栓风险更高［11］。

出血风险的评估：房颤患者的HAS-BLED评分、HEMORR2HAGES评分、ATRIA评分以及评价静脉血栓患者出血风险的RIETE评分被用于评估患者出血风险。对于长期口服华法林的患者，研究表明尽管HAS-BLED评分较之HEMORR2HAGES、ATRIA评分能更好地区分出血风险的高低，但整体预测价值一般［12］；相比而言，预测ACS出血风险的CRUSADE评分对心肌梗死患者大出血风险的预测具有较好敏感性及准确性［13，14］。一项纳入1 391例ST段抬高型心肌梗死（STEMI）并接受直接PCI患者的研究比较了包括CRUSADE、ACUITY-HORIZONS及ACTION评分在内的几种出血评分系统，结果显示对于STEMI患者CRUSADE评分在预测患者院内出血风险方面具有良好的区分度，较之ACTION评分也有更好校准度［13］。

3.2桥接抗凝治疗的时机

根据2012美国胸科医师协会血栓管理指南，需行桥接抗凝者，一般术前至少5 d停用华法林，监测INR至1.5～1.8即可开始以LMWH或普通肝素桥接；在慢性肾脏病患者中推荐普通肝素，避免低分子肝素；术前4～6 h停用普通肝素，或24 h最后一次皮下低分子肝素；术后如没有充分估计患者出血风险及术后充分止血，不应重新使用肝素或低分子肝素，高出血风险患者术后充分止血2～3 d（48～72 h）后开始恢复肠外抗凝，如果出血时间超过72 h，则选择低剂量肝素或VKA重新使用而非桥接疗法。

3.3围术期肠外抗凝治疗方案

2014年欧洲心脏病学会心肌血运重建指南中对长期口服抗凝药物（VKA或新型口服抗凝药）者行PCI提供了相关建议，但均基于C类证据：①择期PCI者INR在治疗范围内，考虑不选择桥接抗凝及停用口服抗凝药物方案，并且如果监测围术期INR＞2.5，则不需额外抗凝，否则应于术中予肠外抗凝药物；手术路径优先选择经桡动脉穿刺入路；除非紧急情况，一般应避免使用GPI。②接受急诊直接PCI者无论前一次口服抗凝药物时间及剂量，均应在急诊PCI围术期加用肠外抗凝药物；如条件允许同样优选经桡动脉穿刺入路；比伐卢定由于25 min即可起效且出血发生率低，较普通肝素或LMWH作为优先考虑的肠外抗凝药物，尤其对口服达比加群者；在口服Xa因子拮抗剂的患者肠外抗凝优先考虑低分子肝素以避免交叉抗凝；除非紧急情况，一般避免使用GPI［15］。③指南中并未指出普通肝素、低分子肝素、比伐卢定等药物在口服抗凝药不停用患者术中剂量用法。

3.4PCI围术期肠外抗凝药物及剂量

结合目前指南，在此总结桥接抗凝治疗行择期PCI的患者及急诊行直接PCI的患者不同情况下的围术期肠外抗凝药物方案。

3.4.1桥接抗凝治疗的口服抗凝药患者择期PCI围术期肠外抗凝药物方案［15，16］

普通肝素：术前5 d停华法林，监测INR值1.5～1.8时可开始，至术前4～6 h停用；桥接剂量为250 IU/kg，皮下注射，每日2次，监测活化部分凝血酶凝血时间（aPTT）正常值1.5～2.0倍（50～70 s）；术中70～100 U/kg（不合用GPI时），50～70 U/kg（合用GPI时）静脉给药。术后充分止血后（至少48～72 h）重新与华法林桥接，或根据手术情况，充分止血后提前开始桥接，监测INR。

低分子肝素：术前5 d停华法林，监测INR值1.5～1.8时可开始，至术前24 h停用，桥接剂量为1 mg/kg ，q12h，皮下注射，肌酐清除率（CrCI）＜30 ml/min的肾功能不全者1 mg/（kg·d），75岁以上者0.75 mg/kg，q12h。术中静脉应用时，如已予足量依诺肝素至少2次，最后一次＜8 h，不额外予抗凝直接行PCI；如术前使用少于2次，或最后一次时间8～12 h，予0.75 mg/kg追加；如最后一次＞12 h，予0.75 mg/kg追加；给药后至手术至少间隔30 min；不推荐普通肝素和低分子肝素交叉使用；术后充分止血（至少48～72 h）重新开始与华法林桥接治疗，或根据手术情况，充分止血后提前开始桥接，监测INR。

3.4.2口服抗凝药患者急诊直接PCI围术期肠外抗凝药物方案［16-18］

非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTEACS）患者：①低分子肝素：在口服抗凝药基础上应用至PCI术前；术前及术后1 mg/kg，q12h，皮下注射，CrCI＜30 ml/min的肾功能不全者1 mg/（kg·d），75岁以上者0.75 mg/kg，q12h；术中剂量用法及术后桥接时机同择期PCI患者。②比伐卢定：适用于有造影证据明确冠脉病变诊断，同时拟早期行PCI者，负荷量0.1 mg/kg静脉滴注，随后予0.25 mg/（kg·h）；已行双抗治疗者比伐卢定不常规联用GPI；已行比伐卢定治疗者，PCI术中额外予负荷量0.5 mg/kg，静注速度增至1.75 mg/（kg·h）；普通肝素抗凝拟予比伐卢定者，间隔30 min后予负荷量0.75 mg/kg，序贯1.75 mg/（kg·h）；肾功能估测CrCI＜30 ml/min者，序贯速度1 mg/（kg·h）。③普通肝素：在口服抗凝药基础上应用至PCI术前，负荷量60 U/kg静脉注射（不超过4 000 U），起始速度12 U/（kg·h）（不超过1 000 U/h）；根据aPTT监测调整；术中50～70 U/kg（合用GPI时），ACT目标值200～250 s；70～100 U/kg（不合用GPI时），ACT目标250～300 s（HemoTec法）或300～350 s（Hemochron法）。术后桥接时机同低分子肝素。④磺达肝癸钠：在口服抗凝药基础上应用至PCI术前，2.5 mg/d皮下注射，为减少导管内血栓形成风险，术中必须静脉追加普通肝素50～100 U/kg。负荷量指术前开始肠外抗凝时使用剂量，术后肠外抗凝剂量为维持剂量。

ST段抬高型心肌梗死患者：①比伐卢定：适用于有造影证据明确冠状动脉病变诊断，同时拟早期行PCI者；负荷剂量0.1 mg/kg静脉滴注，随后予0.25 mg/（kg·h）；已行双抗治疗者不常规联用GPI；已行比伐卢定治疗者，PCI术中额外予负荷量0.5 mg/kg，静注速度增至1.75 mg/（kg·h）；普通肝素抗凝拟予比伐卢定者，间隔30 min后予负荷量0.75 mg/kg，序贯1.75 mg/（kg·h）；肾功能估测CrCI＜30 ml/min者，序贯速度1 mg/（kg·h）。②普通肝素：在口服抗凝药基础上应用至PCI术前，负荷量60 U/kg静脉注射（不超过4000 U），起始速度12 U/（kg·h）（不超过1000 U/h），根据aPTT监测调整剂量；术中静脉剂量为50～70 U/kg（合用GPI时），ACT目标值200～250 s；70～100 U/kg（不合用GPI时），ACT目标250～300 s（HemoTec法）或300～350 s（Hemochron法）；术后桥接时机同NSTEACS患者。

3.4.32012中国PCI指南PCI术中抗凝药物推荐（表1）［16］

表1　2012中国PCI指南PCI术中抗凝药物推荐

4　总结与展望

从前述研究结果看，长期口服抗凝药物患者PCI围术期不停用口服抗凝药、无肠外抗凝药桥接的简单策略可能是安全有效的，这既有其治疗意义，也有着重要的卫生经济学意义。但不可否认的是，关于口服抗凝药患者PCI围术期的抗凝方案尚存在针对不同口服抗凝药病因、不同PCI情境、不同PCI指征相关研究少、高质量研究证据少、新型口服及肠外抗凝药物相关研究缺乏等问题。因此，目前对于这类患者围术期抗凝策略应在综合评估基础上谨慎地个体化决策。

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2016-06-16）

（编辑：王宝茹）

100037北京市，北京协和医学院中国医学科学院国家心血管病中心阜外医院冠心病诊治中心

何源硕士研究生主要从事心血管内科学研究Email：hey2013yuanh@163.com通讯作者：窦克非Email：drdoukefei@126.com

R54

A

1000-3614（2016）08-0813-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.021