75岁以上钙化性主动脉瓣狭窄患者影响其预后的危险因素分析

李喆，叶蕴青，王墨扬，许海燕，滕思勇，钱杰，王巍，王旭，吴永健

75岁以上钙化性主动脉瓣狭窄患者影响其预后的危险因素分析

李喆，叶蕴青，王墨扬，许海燕，滕思勇，钱杰，王巍，王旭，吴永健

目的：高龄（年龄≥75岁）钙化性主动脉瓣狭窄患者影响预后的危险因素分析，比较不同干预治疗方案的安全性。

方法：回顾性分析2008-01-01至2015-01-01期间我院收治的所有年龄≥75岁且诊断为钙化性主动脉瓣狭窄的患者421例的临床资料，男性243例（57.7%），平均年龄为（79.1±3.5）岁。根据超声心动图检测的主动脉瓣口面积大小，将患者分为轻度狭窄组（n =112）、中度狭窄组（n =83）和重度狭窄组（n =226）。随访1年观察全因及心原性死亡终点。重度狭窄组患者比较不同治疗方案的死亡率的差异。采用Logistic回归分析与死亡相关的独立危险因素。

结果：421例患者随访1年的全因及心原性死亡率分别为22.3%（94例）和19.7%（83例）。三组间1年全因死亡率及心原性死亡率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。多因素Logistic回归分析显示，外周血管病变［比值比（OR）=2.31，95%可信区间（CI）：1.215～4.392］、左心室射血分数（LVEF，OR=0.966，95% CI：0.942～0.991）、不同氨基末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平（OR=2.022，95% CI：1.140～3.586）是1年全因死亡的独立危险因素；糖尿病（OR=2.157，95% CI：1.213～3.836）、 LVEF （OR=0.975，95% CI：0.950～1.000）、不同NT-proBNP水平（OR=2.786，95% CI：1.449～5.356）、血磷（OR=5.755，95% CI：1.462～22.657）是1年心原性死亡的独立危险因素。重度狭窄组的药物治疗、经皮球囊主动脉瓣成形术（PBAV）、经导管主动脉瓣置换术（TAVR）及外科主动脉瓣置换术（SAVR）的全因死亡率分别为43.6%、57.1%、7.3%、6.45%。TAVR、SAVR较药物治疗死亡率均明显降低（P＜0.0001），TAVR与SAVR死亡率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论：高龄、不同程度的钙化性主动脉瓣狭窄患者的1年全因死亡及心原性死亡率随狭窄程度的加剧呈逐渐上升趋势，但死亡率与狭窄程度无关。外周血管病变和血磷是影响其预后的危险因素。重度狭窄患者行主动脉瓣膜置换术较药物治疗效果更佳，TAVR与SAVR疗效相当。

主动脉瓣狭窄；预后；危险因素

Abstract

Objective:To analyze the risk factors affecting prognosis of calcific aortic stenosis in patients elder than 75 years of age and to compare the safety among different treatments.

Methods:A total of 421 consecutive aortic stenosis patients treated in our hospital from 2008-01-01 to 2015-01-01 were retrospectively studied. The patients were at the age of （79.1 ± 3.5） years and with 243 （57.7%） of male gender. According to echocardiography data，the patients were divided into 3 groups: Mild stenosis group，n=112，Moderate stenosis group，n=83 and Severe stenosis group，n=226. All patients were followed-up for 1 year to observe the end point of all cause and cardiac death. In Severe stenosis group，mortalities by different treatments were compared； the risk factors related to death were calculated by Logistic regression analysis.

Results:The overall 1 year all cause and cardiac mortalities were 22.3% （94/421） and 19.7% （83/421） respectively，both all cause and cardiac mortalities were similar among 3 groups，P＞0.05. Multivariate Logistic regression analysis indicated that peripheral vascular disease （OR=2.31，95% CI 1.215-4.392），LVEF （OR=0.966，95% CI 0.942-0.991） and NT-proBNP（OR=2.022，95% CI 1.140-3.586） were the independent risk factors for 1 year all cause death； diabetes （OR=2.157，95% CI 1.213-3.836），LVEF （OR=0.975，95% CI 0.950-1.000），NT-proBNP （OR=2.786，95% CI 1.449-5.356） and blood levels of phosphorus （OR=5.755，95% CI 1.462-22.657） were the independent risk factors for 1 year cardiac death. In Severe stenosis group，the all cause mortalities by medication，PBAV，TAVR and SAVR were 43.6%，57.1%，7.3% and 6.45% respectively，the patients with TAVR，SAVR had the lower mortality than those with medication，P＜0.0001，while the mortality was similar between the patients with TAVR and SAVR，P＞0.05.

Conclusion:All cause and cardiac mortalities within 1 year were increasing with the age accordingly，while aortic stenosis grade was not related to mortality in elder patients with calcific aortic stenosis. Peripheral vascular disease and blood levels of phosphorus were the risk factors affecting prognosis. TAVR and SAVR had better effect for treating the patients with severe aortic stenosis.

（Chinese Circulation Journal，2016，31:780.）

自上世纪90年代起我国风湿导致的瓣膜狭窄逐渐减少而老年性退行性改变致瓣膜狭窄明显增多。钙化性主动脉瓣疾病又称主动脉瓣退行性变是一组以主动脉瓣及其周围组织纤维化、硬化、钙盐沉积为主要改变，其中以主动脉瓣狭窄（AS）为主要功能损害的疾病。随着人口老龄化的趋势，AS的患病率和绝对数量将升高。刘丽等［1］对北京老年人群随机抽样超声心动图检查发现瓣膜钙化发病率13.41%，在年龄＞75岁人群中，中、重度AS患病率约2.8%，而大于85岁患者的患病率接近8%。随着年龄增加AS与死亡率增加相关，不同程度AS对死亡率的影响尚不清楚，与死亡相关危险因素的数据较少。因此，充分了解高龄高危患者的预后危险因素对于治疗策略的选择具有重要的临床意义。

1　资料与方法

临床资料和分组：连续性回顾收集2008-01-01 至2015-01-01期间我院收治的所有年龄≥75岁且诊断为钙化性主动脉瓣狭窄的患者共421例的临床资料。男性243例（57.7%），平均年龄（79.1±3.5）岁（75～94岁）；患者年龄75～80岁、80～85岁、＞85岁的比例分别为62.5%、29.2%、8.3%。根据超声心动图诊断将421例患者分为：轻度狭窄组（n=112）：主动脉瓣瓣口面积（AVA）≥1.5 cm2或平均跨瓣压差＜30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；中度狭窄组（n=83）：AVA为1.0～1.5 cm2或平均跨瓣压差30～39 mmHg；重度狭窄组（n=226）：AVA≤1.0 cm2或平均跨瓣压差≥40 mmHg。

终点指标及纳入因素：421患者均随访1年，死亡及心原性死亡为研究终点指标。选取影响死亡的潜在危险因素包括：年龄、性别、体重指数、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、外周血管病变、脑血管病变、慢性肺部疾病、肾功能不全、肿瘤、贫血、纽约心脏学会（NYHA）心功能分级、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血钙、血磷、氨基末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、左心室射血分数（LVEF）、肺动脉高压、是否合并二尖瓣疾病等。

统计学方法：所有数据在SAS 9.4软件下进行分析。分类变量用频数（%）表示，连续变量用均数±标准差表示。组间差异统计，分类变量采用χ2检验或Fisher确切检验，连续变量采用U检验或Wilcoxon秩和检验。然后通过单因素Logistic回归模型分析各因素对全因死亡率的影响；选取P＜0.05的变量进入多因素Logistic回归模型，并校正年龄和性别。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

三组患者基础资料的比较（表1）：三组患者冠心病、高血压、糖尿病、外周血管病变、NYHA心功能分级、左心室舒张末内径、LVEF、主动脉瓣平均跨瓣压差、合并主动脉瓣反流者、合并二尖瓣病变者以及NT-proBNP水平差异均有统计学意义（P均＜0.05）。与轻度狭窄组比较，重度组狭窄组年龄＞85岁的患者、冠心病和糖尿病的患者比例均较低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

三组患者随访1年死亡率结果：421例患者全因死亡94例（22.3%），其中心原性死亡83例（19.7%）。三组间1年全因死亡率及心原性死亡率随狭窄程度的加剧逐渐增加，但组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。226例的重度狭窄组患者中，接受药物治疗101例（44.7 %）、经皮球囊主动脉瓣成形术（PBAV） 7例（3.1%）、经导管主动脉瓣置换术（TAVR）TAVR 56例（24.8%）及外科主动脉瓣替换术（SAVR）62例（27.4%），采用不同治疗方式的患者的死亡率分别为43.6% （44/101）、57.1%（4/7）、7.3% （4/56）、6.5%（4/62）； 主动脉瓣膜置换术（TAVR和SAVR）较药物治疗死亡率明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；TAVR与SAVR的患者死亡率（7.3% vs 6.4%）差异无统计学意义（P=1.0）。

全因死亡和心原性死亡的多因素Logistic回归分析：单因素分析结果显示10个变量包括糖尿病、外周血管病变、慢性肺病、左心室舒张末内径、LVEF、不同NTProBNP水平的患者、室性心动过速/心室颤动、合并二尖瓣疾病变、合并三尖瓣病变、血磷为全因死亡相关因素（P均＜0.05）。共有7个变量包括糖尿病、左心室舒张末内径、LVEF、不同NT-ProBNP水平的患者、合并二尖瓣疾病变、合并三尖瓣病变、血磷为心原性死亡相关因素（P均＜0.05）。将上述筛选的变量加入年龄及性别的矫正因子，多因素Logistic回归分析结果显示，外周血管病变［比值比（OR）= 2.310，95%可信区间（CI）：1.215～4.392］、LVEF（OR=0.966，95% CI：0.942～0.991）、不同NT-ProBNP水平的患者（OR=2.022，95% CI：1.140～3.586）为与全因死亡相关的独立危险因素（表2），糖尿病（OR=2.157，95%CI：1.213～3.836）、LVEF （OR=0.975，95% CI：0.959～1.000）、不同NT-ProBNP水平患者（OR=2.786，95% CI：1.449～5.356）、血磷（OR=5.755，95% CI：1.462～22.657），为心原性死亡相关的独立危险因素（表3）。

表1　421例患者基础资料及死亡率的比较［例（%），±s］

表1　421例患者基础资料及死亡率的比较［例（%），±s］

注：UA：不稳定性心绞痛；AMI：急性心肌梗死；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；CABG：冠状动脉旁路移植术；VT/ VF：室性心动过速/心室颤动；NYHA：纽约心脏学会 ； LVIDd：左心室舒张末内径； LVEF：左心室射血分数；TC：总胆固醇；LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇；NT-proBNP：氨基末端B型利钠肽原。1 mmhg=0.133 kPa

表2　全因死亡的多因素Logistic回归分析

表3　心原性死亡的多因素Logistic 回归分析

3　讨论

钙化性主动脉瓣病变是中老年人的一种退行性、慢性进行性疾病，随着年龄的增加而患病率增加。MESA研究显示主动脉瓣钙化的增长随年龄增加［2］。2013年一项对于85岁以上人群研究显示，8.2%的AS患病率明显高于以往报道，且AS的发生率与传统的危险因素无关［3］。本研究结果显示，性别、年龄、身高、体重在不同狭窄组间无明显差异，既往曾关注的危险因素如吸烟、肿瘤、慢性肺病、脑血管病、肾功能不全、贫血、房颤、室性心动过速/心室颤动等，在重度狭窄组中未见明显加重。经Logistic回归分析显示与既往研究相同，LVEF及不同NT-proBNP水平为独立危险因素，可见LVEF及NT-proBNP可作为心脏状态的最佳评价指标。同时我们发现外周血管病变是全因死亡独立危险因素，糖尿病及血磷为心原性死亡的预测因子。Shunsuke 等［4］研究显示B型脑钠肽升高的水平在年龄≥75岁的重度AS患者中更明显，作者认为B型脑钠肽受左心室舒张功能影响更多，而不是瓣膜狭窄严重程度。我们发现糖尿病及外周动脉血管病变是影响死亡率的危险因素，可见高龄AS患者的全身情况在影响预后方面起到更主要作用。本研究结果显示血磷越低，其心原性死亡率越高，可能与钙化性主动脉瓣病变的钙磷代谢机制学说有关。钙化性主动脉瓣病变是一个多分子机制参与的过程，如心脏瓣膜组织表面的瓣膜内皮细胞受外界因素血流动力学的影响在钙化性主动脉瓣病变中起到重要作用［5］。Hoshina等［6］发现钙化性主动脉瓣病变与骨质疏松之间存在共同的危险因素如高脂血症、高血压、糖尿病等，都表现为高骨转换。骨密度变化与主动脉瓣钙化呈负相关，骨密度降低是钙化性主动脉瓣病变进展的独立危险因素。有研究显示抗骨质疏松治疗可延缓钙化性主动脉瓣病变的进展，以及明显延缓主动脉瓣口的缩窄［7］。可见高龄的AS患者有其独特的、有别于整体人群的临床特点与预后相关。

本研究发现随着AS狭窄程度的加重，全因及心原性死亡率成逐渐升高趋势，但组间比较差异无统计学意义。分析原因可能与轻度狭窄组中年龄＞85岁比例高，合并冠心病比例高程度重，而重度狭窄组合并高血压、糖尿病比率反而偏低有关。可见主动脉瓣退行性改变并非与动脉粥样硬化的进程相一致。既往大规模的前瞻性随机研究均证实，他汀类药物对于防止钙化性主动脉瓣病变的进展基本无效［8］。主动脉瓣钙化性狭窄的平均病程约为8年，一旦出现症状若未行主动脉瓣置换术，5年生存率＜20%［9］。重度AS的唯一选择是行主动脉瓣置换术。我中心研究显示，PBAV作为新技术开展初期死亡率偏高，而TAVR及SAVR可明显降低主动脉瓣重度狭窄患者的死亡率，TAVR与SAVR相比死亡率无明显差异（7.3% vs 6.45%，P=1.0）。可见对于年龄≥75岁重度AS的患者手术干预治疗（TAVR 或SAVR）并不增加死亡风险。荟萃分析表明，80岁以上患者行SAVR的病死率为6.7%［10］。我院2011年的回顾性分析表明，75岁以上接受主动脉瓣置换术治疗占22.2%，SAVR全因死亡率及心原性死亡率远低于药物治疗组（21.4% vs 63.3%，P=0.007 和14.3% vs 46.9%，P=0.033）［11］。然而对于高龄患者SAVR风险高，仍有相当一部分高龄患者拒绝或被拒绝行外科手术治疗，TAVR技术的进步使得部分高龄患者生存质量得到明显改善。2016年针对TAVR的研究共纳入654例患者，比较年龄＞90岁（107例）和＜90岁（547例）两组的30天、1年预后。两组30天死亡率（12.1% vs 7.1%，P=0.07） 及1年死亡率（25% vs 21%，P=0.35） 差异无统计学意义。可见年龄＞90岁的重度AS行TAVR治疗可以获得同样好的预后［12］。2016年发表的意大利的一项包含93个中心医院的OBSERVANT研究，比较了≥80 岁的重度AS患者分别行SAVR（983例）及TAVR（1 178例）治疗，虽然基线资料显示TAVR组患者更加虚弱，但两组间早期及中期死亡率无明显差异［13］。可见高龄绝不是主动脉置换治疗的绝对高危因素。对于高龄病患我们要考虑更多的影响因素和临床参考指标来评估和制定治疗策略。与SAVR相同，TAVR也需要更完善的能应用指导临床的数据库模型，然而关于现有评分系统对于行TAVR治疗患者的比较显示，EuroSCORE II≥7%、Logistic Euro Score≥20%和STS score≥10%的相关性及一致性并不佳［14］。我们需要改进现有的危险评估系统，增加更有意义的临床或生物指标，例如应用计算机断层扫描术（CT）前针对左心室流出道形态的测量评估可一定程度减少TAVR治疗术后并发症的发生率［15］等，并且扩大建立评分系统研究中高龄患者的比重，以便对制定治疗策略起到更好的指导作用。

综上，年龄≥75岁的AS患者主动脉瓣狭窄程度在1年随访全因及心原性死亡率无明显差异。但此为单中心的样本研究，随访时间短；老年患者除死亡终点外更应注意生存质量评估。高龄患者全身情况更复杂，参杂因素更多，尚需更大规模的样本数据及更详尽的临床资料、参数变量加入其中，从而建立更完善、更适宜高龄患者的危险分层或评分系统，以指导此类病患治疗策略的制定。

［1］刘丽，赵玉生，王士雯，等. 北京地区军队老年人群退行性心脏瓣膜病流行病学研究. 中华流行病学杂志，2006，10： 836-839.

［2］Owens DS，Katz R，Takasu J，et al. Incidence and progression of aortic valve calcium in the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis （MESA）. Am J Cardiol，2010，105： 701-708.

［3］Leibowitz D，Stessman J，Jacobs JM，et al. Prevalence and prognosis of aortic valve disease in subjects older than 85 years of age. Am J Cardiol ，2013，112： 395-399.

［4］Sasaki S，Daimon M，Kawata T，et al. Factors responsible for elevate d plasma B-type natriuretic peptide levels in severe aortic stenosis：c omparison between elderly and younger patients. J Cardiol，2014，64：476-481.

［5］刘汉凝，孙骋，郑哲. 瓣膜内皮细胞在钙化性主动脉瓣疾病发病过程中的作用研究现状. 中国循环杂志，2015，30： 1021-1023.

［6］Hoshina M，Wada H，Sakakura K，et al. Determinants of progression of aortic valve stenosis and outcome of adverse events in hemodialysis patients. J Cardiol，2012，59： 78-83.

［7］Innasimuthu AL，Katz WE. Effect of bisphosphonates on the progression of degenerative aortic stenosis. Echocardiography，2011，28： 1-7.

［8］Chan KL，Teo K，Dumesnil JG，et al. Effect of Lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis： results of the aortic stenosis progression observation： measuring effects of rosuvastatin （ASTRONOMER） trial. Circulation，2010，121： 306-314.

［9］Otto CM，Burwash IG，Legget ME，et al. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis. Clinical，echocardiographic，and exercise predictors of outcome. Circulation，1997，95： 2262-2270.

［10］Vasques F，Messori A，Lucenteforte E，et al. Immediate and late outcome of patients aged 80 years and older undergoing isolated aortic valve replacement： asystematic review and meta-analysis of 48 studies. Am Heart J，2012，163： 477-485.

［11］Pei HJ，Wu YJ，Yang YJ，et al. Current treatmentstatus in patient swith severeaortic valvestenosis andoutcome of long-term followup advanced age： a Chinese single center study. Chin Med J （Engl），2011 ，124： 2879-2882.

［12］Escárcega RO，Baker NC，Lipinski MJ，et al. Clinical profiles and co rrelates of mortality in nonagenarians with severe aortic stenosis unde rgoingtranscatheter aortic valve replacement.Am Heart J，2016，173：118-125.

［13］Fraccaro C，Tarantini G，Rosato S，OBSERVANTResearch Group. Early and Midterm Outcome of Propensity-Matched Intermediate-Risk Patients Aged≥80 Years With Aortic Stenosis Undergoing Surgi cal or Transcatheter Aortic Valve Replacement （from the Italian Multic enter OBSERVANT Study）. Am J Cardiol，2016，117： 1494-1501.

［14］Arangalage D，Cimadevilla C，Alkhoder S，et al. Agreement between the new EuroSCORE II，the Logistic EuroSCORE and the Society of Thoracic Surgeons score： Implications for transcatheter aortic valve implantation.Arch Cardiovasc Dis，2014 ，107： 353-360.

［15］王墨扬，许亮，裴汉军，等. 15 例拟行经导管主动脉瓣置换术患者主动脉根部影像学 与临床应用—单中心早期经验. 中国循环杂志，2014，29： 714-717.

Risk Factors Affecting Prognosis of Calcific Aortic Stenosis in Patients Elder Than 75 Years of Age

LI Zhe，YE Yun-qing，WANG Mo-yang，XU Hai-yan，TENG Si-yong，QIANG Jie，WANG Wei，WANG Xu，WU Yong-jian.
Department of Cardiology，Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital，CAMS and BUMC，Beijing （100037），China
Corresponding Author: WU Yong-jian，Email: fuwaihospital@gmail.com

Aortic Stenosis； Prognosis； Risk factors

2016-01-28）

（编辑：曹洪红）

100037北京市，中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院心内科

李喆主治医师硕士主要从事冠心病及钙化性主动脉瓣疾病研究Email：ada521521@126.com通讯作者：吴永健Email：fuwaihospital@gmail.com

R541

A

1000-3614（2016）08-0780-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 08.013