基于关联规则与熵聚类的解毒类中成药组方规律研究

吴嘉瑞　金燕萍　蔺梦娟　纪　凯　周　唯

(1 北京中医药大学，北京，100102； 2 北京灸道堂中医研究院，北京，100024)



思路与方法

基于关联规则与熵聚类的解毒类中成药组方规律研究

吴嘉瑞1金燕萍1蔺梦娟1纪凯2周唯1

(1 北京中医药大学，北京，100102； 2 北京灸道堂中医研究院，北京，100024)

目的：探讨常用解毒类中成药组方规律。方法：以收集解毒类中成药处方为基础，运用关联规则、复杂系统熵聚类等算法，挖掘处方中各药物的使用频次及药物之间的关联关系。结果：在解毒类中成药处方中，高频次药物有甘草、冰片、金银花、黄芩、连翘等；高频次药物组合包括“连翘、金银花”“连翘、黄芩”等；置信度大于等于0.75的关联规则包括“人工麝香->冰片”“珍珠->冰片”“牛黄->冰片”；并挖掘出40个核心组合以及20首新处方。结论：处方用药中除常见的清热解毒类中药外，还包括具有凉血祛瘀、醒神开窍类中药。

解毒；组方规律；关联规则；熵聚类

中医之“毒”既有别于六淫外邪之致病因素，又是机体阴阳失调的病理产物，也指药物的偏性以及其对人体的毒性，还作为病名治法等出现[1]。而解毒，则是泛指解除体表或体内的“毒”[2]，是治疗因“毒”致病的基本手段，也是中医最为常用的治疗大法，常用的解毒法包括清热解毒、活血解毒、祛瘀解毒、凉血解毒、祛湿解毒、益气解毒等[3-6]。本研究在收集《新编国家中成药》(第2版)[7]解毒类中成药处方并构建数据库的基础上，运用关联规则apriori算法及熵聚类等数据挖掘方法[8]，分析处方中各药物的使用频次以及药物之间的关联关系、组方规律，挖掘解毒类中成药处方的用药规律。

1　资料与方法

1.1处方来源与筛选本研究以《新编国家中成药》中的解毒类中成药为数据来源，筛选出中药处方共751首。

1.2分析软件“中医传承辅助平台系统(V2.0)”软件[9],由中国中医科学院中药研究所提供。该系统围绕中医药继承、发展、传播和创新4个核心问题，集数据收集、管理、分析等为一体，有效实现了病-证-方-药及其相关信息的管理、检索、分析等功能，在中医临床经验传承与学习、新药研发等领域具有重要应用价值[10]。

1.3方剂的录入与数据分析将筛选后的处方录入“中医传承辅助平台系统(V2.0)”数据管理模块中的“方剂管理”，由双人负责数据的审核，以确保数据的准确性，建立关于解毒类中成药的方剂数据库。然后通过中医传承辅助系统中的统计报表模块和数据分析模块进行统计分析，包括药物四气、五味、归经分布以及方剂关联规则分析、熵层次聚类分析。

由于中药炮制方法多样、习用名别名普遍存在等原因，药物名称不统一的情况较多，如甘草在《新编国家中成药》中就有甘草、生甘草、炙甘草、制甘草、蜜炙甘草多种不同名称。为避免药物出现频次降低从而影响关联规则和聚类分析的结果，中药名称参照《中国药典》(2010版)规范统一后录入系统[11-12]。如生、熟大黄均规范化为大黄；但是炮制前后性味归经、功能主治变化较大者，仍然区别炮制名称分别录入。如地黄分为生地黄和熟地黄。

2　结果

2.1统计报表将药物按使用频次高低进行排序，前3位分别是甘草、冰片及黄芩，药物使用频次前30位的药物情况见表1，处方中药物的四气分布中，以寒性为最。见图1；五味分布中，以苦味最多。见图2；归经分布中，以肝肺为主。见图3。

表1　处方中使用频次前30位的药物情况表

2.2方剂关联规则分析以药物组合出现频次由高到低排序，前3位分别是“连翘、金银花”“连翘、黄芩”“金银花、黄芩”，出现频次40次以上的药物组合见表2。在支持度个数≥40，置信度≥0.35条件下，分析所得药对的用药规则，结果见表3，关联规则网络图见图4。

图1　处方中药物四气分布图

图2　处方中药物五味分图

图3　处方中药物归经分布图表2　处方中高频次药物组合情况表(支持度个数≥40)

序号药物组合频次序号药物组合频次1连翘,金银花7511冰片,人工麝香502连翘,黄芩6112甘草,黄芩473金银花,黄芩5913冰片,黄连464甘草,金银花5914黄芩,黄连465栀子,黄芩5815甘草,桔梗466大黄,黄芩5716朱砂,冰片447甘草,连翘5717板蓝根,金银花448冰片,雄黄5318甘草,冰片439牛黄,冰片5119连翘,板蓝根4310冰片,珍珠5020冰片,黄芩41

2.3方剂熵层次聚类分析根据收集的处方数量、结合既往研究经验[13-16]以及不同参数条件下的数据预提取结果，选择系统默认的相关系数为8，惩罚系数为2，通过软件集成的熵层次聚类方法，挖掘得到潜在的组合，并且这些组合能够配伍成其他潜在的新方。其中，潜在的组合有40个，见表4；可聚合成20个潜在的新方。见表5。

图4　处方中常用药物组合网络图

注：1)支持度个数≥40;2)支持度个数≥50;3)支持度个数≥60。

表3　处方中药物组合关联规则(支持度个数≥40，

表4　基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

3　讨论

本研究应用关联规则和聚类算法系统分析了《新编国家中成药》(第2版)中解毒类中成药的用药规律。经过关联规则apriori算法对处方中高频次药物进行分析。甘草作为单味中药中出现频次最高，其味甘性平，主入心肺脾胃经，既具有补脾益气，祛痰止咳，缓急止痛，又兼清热解毒，还有调和诸药之效。冰片出现频次仅次于甘草，其辛苦，微寒，归心脾肺经，具开窍醒神，清热止痛之功。黄芩苦寒，有清热燥湿，泻火解毒，止血安胎之效。金银花甘寒，归肺心胃经，能清热解毒，疏散风热。连翘苦微寒，归肺心小肠经，功能清热解毒，疏散风热。大黄苦寒，有泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经的功效。板蓝根味苦性寒，归心胃经，清热解毒，凉血利咽。黄连苦寒，归心脾胃胆大肠经，能清热燥湿，泻火解毒。栀子，苦寒，归心肺三焦经，泻火除烦，清热利湿，凉血解毒。黄柏，苦寒，归肾膀胱大肠经，清热燥湿，泻火解毒，除骨蒸。

表5　基于熵层次聚类的新处方

本研究所得的药物间关联规则有助于分析药物间的关联程度，如“人工麝香->冰片”(置信度为0.793 7)含义为，处方中有人工麝香时，有冰片的概率为79.37%；“珍珠->冰片”(置信度为0.757 6)含义为，处方中有珍珠时，有冰片的概率为75.76%；“牛黄->冰片”(置信度为0.75)含义为，处方中有牛黄时，有冰片的概率为75.0%。又如常用药物组合网络图显示，当支持度个数≥40时，其核心药物包括金银花、连翘、黄芩、黄连、栀子、大黄、冰片、牛黄、雄黄、珍珠、朱砂、人工麝香等14味中药，其中金银花、连翘、黄芩为双黄连方的组成；牛黄、麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、冰片等则为安宫牛黄方的主要组成；由此可见在支持度个数≥40条件下核心药物组成与双黄连方加安宫牛黄方类似，在清热泻火、凉血解毒的同时，又可镇惊开窍，主要针对热毒，采用清法和下法进行解毒。当支持度个数≥60时，其核心组合为黄芩、金银花和连翘，此方为临床常用中药制剂双黄连，功能辛凉解表，散热解毒。由此可见中成药处方中高关联度药物组合与中医经典名方的一致性，这也在一定程度上体现了中医理论的传承与延续。

再者，本研究提炼的核心组合和候选处方中的多数组方药物多具有清热凉血解毒之功，且药物配伍恰当，如“川芎、白芷、当归、细辛、防风”的新处方，川芎上行头颠，下走血海，内行血气，外散风寒。配伍当归如四物汤，可活血行气止痛，治疗血瘀气滞有寒；与细辛、白芷、防风等合用，能散风止痛，治疗头风头痛日久不愈。5味药物配伍，在活血化瘀的同时兼祛风散寒。再如新处方“生地黄、金银花、赤芍、天花粉、玄参”，生地黄甘寒质润，苦寒清泄，既清热凉血又滋阴生津，祛邪扶正兼顾，配伍金银花、玄参等，如清营汤，治温热病热入营分；与赤芍、玄参等合用，治热入血分；天花粉清热生津，可用于热入营血所致的内热消渴；故诸药同用，主治温热病热入营血，清热凉血的同时滋阴，祛邪兼扶正。又如新方“川芎、赤芍、桃仁、当归、红花、香附”，该方为桃红四物汤的加减，在养血活血的同时配伍香附，增强疏肝解郁，理气止痛的功效。诸药合用可达到疏肝健脾养血调经之效。

综上所述，本研究基于中医传承辅助平台系统开展对《新编国家中成药》中的解毒类处方用药规律进行研究，利用多种数据挖掘方法将零散的数据整合分析，深入挖掘解毒类中成药的组方规律，并在此基础上运用熵聚类的方法获得了20个候选处方，为新药研发与临床研究提供了参考[17-19]。

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(2015-04-09收稿责任编辑：徐颖)

Analysis on Medicinal Combination Rules of Removing-toxin Chinese Patent Medicine Based on Associative Rules and Clustering Algorithm

Wu Jiarui1, Jin Yanping1, Lin Mengjuan1, Ji Kai2, Zhou Wei1

(1BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100102,China; 2BeijingAcademyoftraditionalChinesemedicineformoxibustion,Beijing100024,China)

Objective: To investigate medicinal combination rules of removing-toxin Chinese patent medicine. Methods: Removing-toxin Chinese patent medicines were collected to build a database. Then associative rules combined with complex system clustering algorithms were applied to explore the co-relation between the frequency of medicinal use and associative rules. Results: The data-mining results indicated that in removing-toxin Chinese patent medicine, the most frequently used drugs were Glycyrrhizae Radix et Rhizoma, Borneolum Syntheticum, Lonicerae Japonicae Flos, Scutellariae Radix, Forsythia Fructus etc. The most frequently-used drug combinations were “Forsythia Fructus, Lonicerae Japonicae Flos”, “Forsythia Fructus, Scutellariae Radix” etc. The drug associative rules that the confidence was greater than 0.75 were “Moschus->Borneolum Syntheticum”, “Margarita->Borneolum Syntheticum”, “Bovis Calculus->Borneolum Syntheticum”. 40 core medicinal combinations and 20 new formulas were explored. Conclusion: From the analysis above, it is found that, in addition to medicinal with the function of clearing away heat and toxins, medicinals with the function of cooling blood, removing blood stasis, restoring consciousness and opening the orifice are commonly applied in removing-toxin formulas.

Removing toxin; Medicinal combination rules; Associative rules; Clustering algorithm

北京市中医药科技发展基金课题(编号：JJ-2010-70)；北京中医药大学与北京灸道堂中医研究院合作课题(编号：BUCM-JDT2014001)；北京市与中央在京高校共建项目(编号：BJGJ1420)

吴嘉瑞(1977.01—)，男，博士，副教授，硕士研究生导师，从事临床中药学研究，Tel：(010)84738662，E-mail:exogamy@163.com

R289

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.056