多烯磷脂酰胆碱联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药乙型肝炎的疗效

崔　玲，王　丽，张玉林

(1.新乡市传染病医院四病区，新乡　453000；2.新乡市传染病医院二病区，新乡　453000；3.首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心，北京市肝病研究所，北京　100069)



多烯磷脂酰胆碱联合阿德福韦酯对拉米夫定耐药乙型肝炎的疗效

崔玲1，王丽2，张玉林3

(1.新乡市传染病医院四病区，新乡453000；2.新乡市传染病医院二病区，新乡453000；3.首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心，北京市肝病研究所，北京100069)

目的 探讨阿德福韦酯联用多烯磷脂酰胆碱对耐拉米夫定慢性乙型肝炎的疗效及其安全性。方法选取医院收治的拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者120例，随机分为治疗组与对照组，治疗组给予多烯磷脂酰胆碱联合阿德福韦酯，对照组单纯给予阿德福韦酯。对比2组患者治疗前后肝功能变化、HBVDNA及HBeAg阳性患者阴转率，并在治疗后对2组患者耐药基因的变异率及不良反应的发生情况进行对比。结果与治疗前比较，治疗组与对照组患者的肝功能指标ALT、TBil和AST均显著降低，ALB水平显著升高。与对照组比较，治疗组肝功能指标水平改善更显著；治疗组HBVDNA阴转率及HBeAg阴转率显著升高，耐药基因变异率显著降低(P<0.05)；治疗组出现1例(1.67%)乏力，对照组出现2例(3.33%)肌酸酶升高。结论多烯磷脂酰胆碱联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎疗效显著，安全性高。

多烯磷脂酰胆碱；阿德福韦酯；慢性乙型肝炎；耐药；临床疗效

慢性乙型肝炎是进展性和持续性的感染性疾病，拉米夫定的上市，使得乙型肝炎患者的生化学和病毒学在一定程度上得到控制[1-2]。但是随着拉米夫定的广泛应用，乙型肝炎病毒对拉米夫定的耐药率逐年升高，一些对拉米夫定耐药的乙型肝炎患者因得不到控制而病情加重，甚至发展到重型肝炎[3]。本研究旨在探讨多烯磷脂酰胆碱联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床疗效及其安全性。

1　资料与方法

1.1一般资料在2011年4月～2015年8月我院收治的拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者中，选取120例。纳入标准：均符合慢性乙型肝炎的诊断标准；接受8个月以上拉米夫定治疗，在治疗的过程中确定为HBVDNA≥1×105拷贝/mL和YMDD变异。排除标准：伴有其他肝脏疾病的患者；伴有人类免疫缺陷病毒的患者；哺乳期或者妊娠期的患者。120例患者应用随机数字表法分为治疗组与对照组各60例。治疗组男37例，女23例，年龄24～62岁，平均年龄42.5±9.7岁；对照组男32例，女28例，年龄25～60岁，平均年龄40.8±8.6岁。2组患者年龄、性别对比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法根据2组患者的情况给予降酶、保肝、预防并发症及退黄等对症治疗。治疗组患者给予多烯磷脂酰胆碱联合阿德福韦酯治疗，口服多烯磷脂酰胆碱456mg(赛诺菲安万特北京制药有限公司)，规格：228mg，1日1次，同时服用阿德福韦酯10mg(葛兰素史克(天津)有限公司)，规格：10mg，1日1次，对照组患者单纯给予阿德福韦酯进行治疗，方法同治疗组。2组患者的治疗疗程至少48周。

1.3观察指标治疗前后检测2组患者血浆HBVDNA、肝功能指标(ALT、TBil、ALB、PTA)和HBeAg阴转率。在治疗48周后检测患者的基因耐药情况。其中HBVDNA的检测应用荧光定量PCR法，肝功能检测应用Au2700 全自动生化仪及配套试剂(日本奥林巴斯公司)；应用RT区PCR产物直接测序法检测基因耐药。并观察2组患者不良反应发生情况。

2　结果

2.1治疗前后2组患者肝功能变化对比与治疗前相比，治疗组与对照组患者的肝功能指标ALT、TBil和AST均显著降低，ALB水平显著升高，且与对照组相比，治疗组患者肝功能指标水平改善更显著，差异具有统计学意义，见表1。

表1治疗前后2组患者肝功能变化比较

注：与治疗前比#P<0.05，与对照组比*P<0.05。

2.22组患者治疗后HBVDNA和HBeAg阴转率及耐药基因变异率比较与对照组对比，治疗组患者的HBVDNA和HBeAg阴转率显著升高，耐药基因变异率显著降低，差异有统计学意义，见表2。

2.3治疗组与对照组不良反应发生情况对比治疗组患者出现1例(1.67%)乏力，对照组患者出现2例(3.33%)肌酸酶升高，2组患者不良反应发生率对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

表22组患者治疗后HBVDNA和HBeAg阴转率及耐药基因变异率比较

Tab.2ComparisonofDNAHBVandHBeAgnegativeconversionrateanddrugresistantgenemutationratebetweentreatmentgroupandcontrolgroupbeforeandafterthetreatment(n/%)

3　讨论

根据以往研究可知，慢性乙型肝炎患者在治疗第1年拉米夫定耐药发生率为14%，第2年增高至38%，在治疗4年后高达66%，甚至更高，且部分出现拉米夫定耐药的患者可出现肝病进展或者转为重型肝炎[4-5]。近年来，阿德福韦酯因其耐药发生率低、价格便宜及服用方便等特点，已成为临床上抗病毒治疗的常用药物。阿德福韦酯在口服后能迅速代谢为母体药物阿德福韦[6]。相关临床研究显示，阿德福韦对HBVDNA的复制具有显著抑制作用，同时对YMDD变异株和野生株也存在抑制作用。虽然阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗具有明确的疗效[7-9]，但其对肝脏的保护作用还具有一定的局限性，为了提高拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的治疗效果，本研究中联用多烯磷脂酰胆碱治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎，为临床研究提供依据。

多烯磷脂酰胆碱与内源性软磷脂具有相同的化学结构，在静脉或口服应用后，能够渗入到亚细胞膜和细胞膜内，主动与细胞器膜及肝细胞膜结合，逐渐成为生物膜的一部分，使得膜的稳定性、完整性和流动性增加[10]。多烯磷脂酰胆碱能够修复被破坏的肝细胞膜，减弱脂质过氧化和氧应激反应，对肝细胞凋亡具有抑制作用，能够从多方面对肝细胞起到保护作用，避免肝细胞的损害[11-12]。研究结果显示，治疗组较对照组肝功能改善更显著，提示加用多烯磷脂酰胆碱能够提高对肝细胞的修复作用，进而增强肝功能。此外，治疗组患者的HBVDNA阴转率及HBeAg阴转率较对照组显著升高，提示联合治疗具备更好的病毒学应答和血清生化学应答；和对照组比较，治疗组耐药基因变异率也显著降低，提示联合治疗能够降低新的耐药情况的发生。2组患者均未出现严重的不良反应，且相应的不良反应均在对症处理后缓解，提示具有较高的安全性。

综上所述，多烯磷脂酰胆碱联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎疗效显著，安全性高，值得临床推广应用。

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Analysis of curative effects of polyene phosphatidylcholine combined with adefovir dipivoxil in lamivudine resistant chronic hepatitis B

CUI Ling1，WANG Li2，ZHANG Yulin3

(1.TheFourthWards，XinxiangInfectiousDiseaseHospital，Xinxiang453000，China；2.TheSecondWards，XinxiangInfectiousDiseaseHospital，Xinxiang453000，China；3.BeijingYouanHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，BeijingInstituteofHepatology，Beijing100069，China)

ObjectiveToinvestigatetheclinicalcurativeeffectandthesafetyofpolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxilinthetreatmentoflamivudineresistantchronichepatitisBhepatitis.MethodFromApril2011toAugust2015inthehospitallamivudine-resistantchronichepatitisBpatients120caseswererandomlydividedintotreatmentgroupandcontrolgroup.Thetreatmentgroupweretreatedwithpolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxiltreatment，whilethecontrolgroupwereadministeredadefoviralone.Theliverfunction，HBVDNAandHBeAg-positivepatientsnegativerate，drug-resistantgenemutationrateandtheincidenceofadversereactionswerecomparedbeforeandafterthetreatment.ResultTheliverfunctionindexALT，TBIL，ASTweresignificantlydecreased，ALBlevelsignificantlyincreased，andtheliverfunctionindexlevelwasimprovedsignificantly；theHBVDNAnegativeconversionrateofHBeAgnegativeconversionratewassignificantlyincreased，theresistancegenemutationratedecreasedsignificantly(P<0.05)；treatmentgroupoccurred1case(1.67%)adversedrugreaction，fatigue，whilethecontrolgrouppatientsoccurred2cases(3.33%)，creatineenzymeelevations.The2groupsshowednosignificantdifference.ConclusionPolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxilinthetreatmentoflamivudineresistantchronichepatitisshowedgoodcurativeeffect，highsafety，andisworthyofclinicalapplication.

phosphatidylcholine；adefovirdipivoxil；chronichepatitisb；drugresistance；clinicalcurativeeffect

国家自然科学基金项目(编号：81371399)；国家十二五重大科技专项基金项目(编号：2012ZX10001-002，2012ZX10001-003，2012ZX10001-004)

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.05.021

R978.7

A

1004-2407(2016)05-0511-03

2016-03-23)