肝硬化合并全身炎症反应综合征炎症介质水平变化及其临床意义

梁祎雯谢敏

肝硬化合并全身炎症反应综合征炎症介质水平变化及其临床意义

梁祎雯1谢敏2

目的探究肝硬化合并全身炎症反应综合征（SIRS）患者血清炎症因子水平变化及其临床意义。方法本研究收集2012年4月至2015年9月在我院治疗并符合标准的105例肝硬化伴SIRS患者，依据预后不同将患者分为好转组与死亡组，两组患者一般资料无明显差异，肝硬化患者出现SIRS后第1天、第3天、第5天、第7天测定血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平，评估前述指标与患者预后之间的关系。结果两组患者出现SIRS第1天血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平均无明显差异（P＞0.05），第3天好转组患者血清CRP明显低于死亡组（P＜0.05），而两组患者血清PCT、IL-6、TNF-α水平仍无明显差异（P＞0.05），好转组患者第5天与第7天血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平均明显低于死亡组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论肝硬化伴SIRS患者血清CRP、PCT、TNF-α与IL-6均明显增高，CRP、PCT、TNF-α与IL-6均可作为肝硬化伴SIRS病情评估及预后判断指标，CRP较其他指标能更早反映此疾病好转情况。

肝硬化；炎症；细胞因子；预后

【Abstact】Objective To explore the clinical significance of serum inflammatory mediators in patients with liver cirrhosis complicated with systemic inflammatory response syndrome（SIRS）.Method The data of 105 patients diagnosed as liver cirrhosis with SIRS were collected from April 2012 to September 2015 in our hospital.They were divided into two groups according to different prognosis：improved group and death group. General information of the two groups were comparable.The serum CRP，PCT，IL-6，TNF-α levels of two groups were detected on day 1，day 3，day 5，day 7 after the emergence of SIRS.The relationship between serum CRP，PCT，IL-6，TNF-α levels and prognosis was analyzed.Results The serum CRP，PCT，IL-6，TNF-α levels of two groups had no significant difference on day 1 after the emergence of SIRS（P＞0.05）. The serum CRP level in improved group were lower than those in death group on day 3 after the emergence of SIRS（P＜0.05）.The serum PCT，IL-6，TNF-α levels of two groups had no significant difference on day 3 after the emergence of SIRS（P＞0.05）.The serum CRP，PCT，IL-6，TNF-α levels in improved group were lower than those in death group on day 5 and day 7 after the emergence of SIRS（P＜0.05）.Conclusion The serum CRP，PCT，IL-6，TNF-α level of patients who had liver cirrhosis with SIRS was significantly increased. The serum CRP，PCT，IL-6，TNF-α levels could be effective indexes to assess the condition and prognosis，while CRP might be a better one in reflecting earlier disease improvement.

【Key words】Liver cirrhosis；Inflammatory；Cytokines；Prognosis

全身炎症反应综合征（SIRS）是感染或非感染因素作用于机体免疫系统导致的机体过度炎症反应及凝血/纤溶系统紊乱的过程［1-2］。肝硬化患者肠道免疫屏障被破坏，肠道细菌过度生长及移位并产生大量细菌毒素，同时肝硬化患者血清C反应蛋白水平下降、活性降低，导致炎症介质大量释放并诱发炎症级联反应，最终导致SIRS或多器官功能衰竭（MODS）［3］。普通肝病患者SIRS发生率约为1%，肝硬化患者SIRS发病率高达30%～50%，肝硬化是导致SIRS危险因素之一［4］。同时SIRS可使肝硬化患者肝功能进一步恶化，增加各类并发症的发生率及患者的病死率。研究显示，SIRS可增加肝硬化患者并发肝性脑病、肝肾综合征、门静脉高压、食管胃底静脉破裂出血等风险，其中肝硬化合并肾功能衰竭患者病死率约提高4倍，因此肝硬化合并SIRS需早期合理干预以改善预后［5-6］。本研究通过研究肝硬化合并SIRS患者血清炎症因子变化及其与预后之间的关系，旨在指导临床早期干预。

资料和方法

一、临床资料

本研究自2012年4月至2015年9月收集在我院治疗的105例肝硬化合并SIRS患者的临床资料。纳入标准：①年龄＞18岁；②依据2010年中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会等制定慢性肝炎及肝硬化诊断标准［7］确诊为肝硬化；③酒精性肝硬化、肝炎后肝硬化、肝炎后肝硬化合并酒精性肝硬化；④SIRS的诊断依据1991年美国胸科医师协会、欧洲危重病医学会等制定的标准［8］；⑤医学伦理委员会审核批准，患者及其家属知情同意。排除标准：①肝癌或肝脏恶性转移瘤、慢性阻塞性肺病、心力衰竭；②长期应用免疫抑制剂或近期接受化疗者；③急性肝肾功能衰竭入院后24 h内死亡者；④入院前曾感染并应用抗生素治疗；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥长期服用肝毒性或肾毒性药物。

依据患者预后的不同将患者分为死亡组、好转组，两组患者性别、年龄、肝硬化病因、肝硬化Child-Pugh分级、呼吸、体温、心率、白细胞等一般资料差异均无统计学意义，具有可比性（P＞0.05），见表1。

二、治疗方法

两组患者入院后均行常规检查如血常规、血清白蛋白、腹水检查、腹部B超等，并给予常规护肝治疗，口服拉米夫定及阿德福韦酯等抗病毒药物、营养支持、对症支持治疗，保持血压、心率、呼吸等一般情况的平稳，防治并发症。患者出现SIRS后积极处理原发感染灶，给予早期应用抗生素抗感染，纠正水电解质酸碱平衡紊乱，液体复苏，维持内环境稳定，重要脏器支持治疗等。在患者出现SIRS后第1天、第3天、第5天、第7天抽取外周静脉血8 mL；4 mL用于检测C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）；4 mL离心后分离血浆并冻存，检测血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）。

三、仪器与试剂

1.CRP检测试剂盒由德国罗氏公司提供，其血清水平通过免疫比浊法测定，检测仪器为德国罗氏cobas 8000分析仪。

2.PCT检测试剂盒由德国罗氏公司提供，其血清水平通过电化学发光法测定，检测仪器为德国罗氏COBAS 702分析仪。

3.TNF-α及IL-6检测试剂盒由广州金域医学检验中心有限公司提供，其血清水平通过酶联免疫吸附法（ELISA）测定；所有炎症介质血清水平测定均严格按照试剂盒的说明书及相关仪器的操作标准严格执行。

四、统计学处理

实验所得数据采用SPSS 20.0行统计学处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，重复测量资料采用方差分析，计数资料以%表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计意义。

表1　两组患者一般资料比较

结果

一、血清CRP水平比较

两组出现SIRS后第1天血清CRP水平无明显差异（P＞0.05），第3天、第5天、第7天好转组血清CRP水平明显低于死亡组（P＜0.05），同时明显低于第1天水平（P＜0.05），见表2。

二、血清PCT水平比较

两组出现SIRS后第1天、第3天血清PCT水平无明显差异（P＞0.05），第5天、第7天好转组血清PCT水平明显低于死亡组（P＜0.05），同时明显低于第1天水平（P＜0.05），见表3。

三、血清IL-6水平比较

两组出现SIRS后第1天、第3天血清IL-6水平无明显差异（P＞0.05），第5天、第7天好转组血清IL-6水平明显低于死亡组（P＜0.05），同时明显低于第1天水平（P＜0.05），见表4。

四、血清TNF-α水平比较

两组出现SIRS后第1天、第3天血清TNF-α水平无明显差异（P＞0.05），第5天、第7天好转组血清TNF-α水平明显低于死亡组（P＜0.05），同时明显低于第1天水平（P＜0.05），见表4。

表2　两组出现SIRS血清CRP水平比较（±s，mg/L）

表2　两组出现SIRS血清CRP水平比较（±s，mg/L）

注：*与第1天相比，P＜0.05。

组别n 第1天第3天第5天第7天好转组65死亡组40 t值-P值-49.35±12.5330.04±11.31*21.36±10.05*15.46±9.24* 51.36±14.0549.65±10.5448.65±10.7750.29±14.35 0.768.8513.1415.14 0.450.000.000.00

表3　两组出现SIRS血清PCT水平比较（±s，ng/mL）

表3　两组出现SIRS血清PCT水平比较（±s，ng/mL）

注：*与第1天相比，P＜0.05。

组别n第1天第3天第5天第7天好转组65死亡组40 t值-P值-1642.25±51.361494.52±48.921067.04±45.31*684.32±34.28* 1571.44±49.281619.60±56.511574.39±47.261608.22±58.22 0.791.125.5510.26 0.430.270.000.00

表4　两组患者出现SIRS血清IL-6、TNF-α水平比较（±s，ng/L）

表4　两组患者出现SIRS血清IL-6、TNF-α水平比较（±s，ng/L）

注：*与第1天相比，P＜0.05。

组别nIL-6 第1天第3天第5天第7天TNF-α 第1天第3天第5天第7天好转组65死亡组40 t值-P值-55.68±16.8452.68±15.6436.06±12.05*30.58±10.54*63.48±15.6851.04±15.4840.47±15.05*32.46±10.54* 53.05±15.3656.75±16.3758.53±15.4857.29±15.7760.36±17.3962.53±16.5463.06±16.3859.53±16.47 0.801.278.3110.400.963.607.2210.28 0.420.210.000.000.330.000.000.00

讨论

SIRS是肝硬化病程进展中常见的并发症，同时SIRS增加了肝硬化并发症的发生率及病死率。Arvaniti等［9］研究显示肝硬化伴SIRS的患者1月内病死率30%，1年内病死率为63%，平均病死率为38%，肝硬化合并SIRS患者的病死率是单纯肝硬化患者病死率的3.75倍。肝硬化患者易发生肠道菌群移位，血清内毒素水平增加，紊乱的门体分流将内毒素扩散至全身，同时肝脏巨噬细胞与中性粒细胞吞噬能力下降，解毒能力下降，机体抗炎能力较弱，肝硬化患者炎症进展更快，炎症反应更强［10-11］。研究显示SIRS是肝硬化预后不良的独立危险因素之一，患者早期即可出现肝性脑病、肝肺综合征、肝肾综合征、多器官功能衰竭等并发症。Thabut等［12］发现100例合并肾功能不全的肝硬化患者中41%出现SIRS，其中大约68%的患者住院期间死亡，而未出现SIRS的肝硬化患者死亡率约为34%。肝硬化合并SIRS病情进展快，需早期及时干预，但目前关于评估肝硬化伴SIRS预后的指标多无特异性，敏感性较低。

CRP是肝实质细胞分泌的急性期蛋白，其可与血液中细菌、真菌、病毒、寄生虫的磷酸胆碱或与凋亡、坏死的细胞结合，同时激活单核巨噬细胞系统或补体系统，清除机体病原体，其血清水平可反映机体炎症活动水平。机体在炎症、肿瘤、局部缺血、组织损伤等情况下可明显增高，随着疾病好转、组织结构功能恢复，其血清水平逐渐恢复正常，机体在感染后4～6 h血清CRP增高，36～50 h达到峰值，可为正常水平数百倍，恢复正常水平约需1周时间［13］。本研究结果表明，肝硬化合并SIRS好转组患者血清CRP水平第3日即明显降低，而死亡组患者仍居高不下，提示CRP对肝硬化伴SIRS具有很好的预测价值。PCT是由甲状腺C细胞或单核细胞分泌的降钙素前体蛋白，正常情况下血清PCT水平极低，而感染、创伤、应激、手术等均可使PCT不同程度增高，相比于传统指标如体温、白细胞、CRP等，PCT具有在SIRS中早期识别脓毒症的作用，其对感染性炎症与非感染性炎症的鉴别具有较好的敏感性和特异性［14］。本研究结果提示肝硬化出现SIRS后第5日好转组和死亡组患者血清PCT水平存在明显差异，提示PCT可作为评估肝硬化伴SIRS预后的重要指标之一。

TNF-α与IL-6是SIRS中激活炎症因子级联反应的早期所释放的两种介质，也是患者机体抵御各种病原体、维持内部稳态的重要免疫调节因子［15］。内毒素等致病原促使炎症细胞释放大量TNF-α与IL-6，可诱发微循环与血管内皮等发生一系列病理改变，TNF-α与IL-6适度增高有利于机体控制炎症与感染，若大量释放则易造成组织器官的损伤。较多研究证实TNF-α与IL-6的增高幅度与SIRS的严重程度、脓毒症休克、肝衰竭等不良预后密切相关。本研究发现死亡组患者血清TNF-α与IL-6始终保持高水平状态，而好转组于第5日逐渐下降，这提示TNF-α与IL-6也可作为肝硬化伴SIRS病情评估指标之一。

综上所述，肝硬化伴SIRS患者血清CRP、PCT、TNF-α与IL-6均明显增高，CRP、PCT、TNF-α与IL-6均可作为肝硬化伴SIRS病情评估及预后判断指标，CRP较其他指标能更早反映疾病演变趋势。

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（本文编辑：陈村龙）

The clinical significance of serum inflammatory mediators in patients with liver cirrhosis complicated with systemic inflammatory response syndrome

LIANG Yi-wen1，XIE Min2.1）Department of Gastroenterology，Huizhou Center People′s Hospital of Guangdong Province，Guangdong Huizhou 516001，China；2）Department of Hepatology，Guangzhou Eighth People′s Hospital，Guangzhou 510060，China

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.03.007

1 516001广东省惠州市中心人民医院消化内科；2 510000广州市第八人民医院中西医肝病科

2016-03-23）