“最好的，还是最合适的？”——第六届中国胎儿医学大会面面观

周柳花　熊诗诣　刘邓浩



·会议报道·

“最好的，还是最合适的？”
——第六届中国胎儿医学大会面面观

周柳花熊诗诣刘邓浩

“幕笼绿意绕，轻唤满庭芳”，五月份的申城，空气中带着润润的潮湿，在这样清新、惬意的季节，由上海市第一妇婴保健院、《中国产前诊断杂志(电子版)》编辑部主办的第六届中国胎儿医学大会于27～29日顺利召开。今年的胎儿医学大会，继续秉承“胎儿也是人”的一贯宗旨，将国内外的热点、难点，新研究和新观点与广大业内同行做了交流和探讨，旨在促进国内规范化的胎儿医学的临床诊疗技术的开展。

本届胎儿医学大会的主题是“The best or the most appropriate？(最好的，还是最合适的？)”，正如段涛院长在开幕致辞所言“最好的技术，但对于每一个个体化的病人，不一定是最合适的。我们要推广一个理念，在临床中希望大家能够提供一个最合适的解决方案，不一定是最好的技术、最贵的技术。”这段话非常精炼地概括了本次会议所要传递的精神，也就是通过不断地探索和努力，我们要为病人找到最合适的个性化的解决方案，让孕妇和胎儿获得最好的治疗结果。会议围绕胎儿医学，从环境影响、产前筛查、诊断技术、宫内治疗、基因治疗等不同的层面和角度设立专题，由来自美国、加拿大、荷兰、新加坡等海外知名胎儿医学专家及国内(含中国香港特别行政区和中国台湾地区)学者组成讲师团，既提纲挈领，又细致入微地阐述胎儿医学领域的诊疗思路和研究进展。

我们以会议铺设的各大专题为脉络，详尽地展现整个胎儿医学大会的“丰餐盛宴”，让大家切身感受到本届胎儿医学大会的盛况。

●专题一：胎儿非整倍体的产前筛查与诊断策略

无创产前基因检测技术(NIPT)，是主要通过采集孕妇的外周血，提取血浆中的游离DNA，通过高通量测序和生物信息学分析，来计算胎儿患染色体异常概率的一项技术。目前随着NIPT在全球范围内各类人群临床数据的不断积累和临床实践范围的拓展，其针对目标疾病的特异性和敏感性获得了高度的认同。在胎儿染色体疾病中，大部分专家已将NIPT定位为近似于诊断的产前筛查方法，可以精确出具21、18、13染色体数目异常的报告，能给予临床的产前诊断和咨询很好的借鉴。随着我国出生缺陷防治工作的日益严峻，同时为了降低唐氏筛查可能造成的漏诊，在2015年年初国家卫生计生委出台的NIPT试行指南中也强调了血清学筛查临界风险值者建议接受NIPT检测，这可以说是从管理层面释放出的信号，或将进一步推进NIPT技术在普通妊娠人群中的应用。

染色体微缺失/微重复(CNV)的无创产前检测是NIPT最新的研究热点，美国产前诊断国际联盟(ISPD)给出了积极的建议，明确指出NIPT可以针对有详细研究结果的染色体微缺失/微重复综合征进行检测。CNV是传统核型分析难以发现的微小染色体畸变所引起的遗传疾病，这类疾病常常伴随复杂的临床表型，预后较差。高通量测序技术可以通过加深测序深度、改进生物信息学的分析方法等手段，将NIPT应用于胎儿染色体CNV检测，对于类似22q11微缺失综合征、猫叫综合征等重大出生缺陷疾病的防治会起到积极的作用。

ISPD最新指南还首次提出NIPT可拓展至双胎的检测，在假阳性和假阴性的问题上也给予了详细的阐述，明确胚胎胎盘不一致、胎儿自身为嵌合体、母体本身携带微缺失/微重复、双胎之一胎死宫内等可能是导致检测结果与实际不符的原因。指出了实验室检测结果只是一方面的考虑，必须结合整个产检过程的多方面检查结果，经过专业的临床咨询方可做出最终的判断。

●专题二：产前血清学筛查与超声筛查及诊断

在信息资讯发达，医学知识普及的今天，产前血清学筛查，俗称唐氏筛查的概念已经非常深入人心。通过孕妇的年龄，结合血清生化指标和(或)超声的检查指标可以获得胎儿非整倍体异常的风险值，通过定义临界值，来评估胎儿染色体异常的风险，筛查出高危人群，进行进一步的NIPT或羊水核型分析来明确诊断。

除了在非整倍体疾病方面的应用，产前血清学筛查还有什么临床价值呢？在这一专题中，杨慧霞教授提出了早孕期糖尿病筛查和预防的思路，指出妊娠合并糖尿病的治疗与管理需贯穿孕前、孕期及产后，“孕前详计划、孕期严达标、产后重随访”，在互联网+时代需要建立更大规模的预防与筛查体系。Liona Poon教授为大家带来了早孕期子痫前期的筛查与预防，在阿司匹林对于高危子痫前期的预防、用药时机及疗效评估等方面分享了自己的经验，另外提出了标准的宫颈测量及宫颈过短预防早产的方法，其实用性的经验获得了广大学员的好评。

超声在胎儿医学领域的应用价值是与会专家们一致认可的，在早唐筛查中加入NT和鼻骨的指标，可以显著提高早唐的诊断敏感性，超声可以较好辨别如心室强光点、脑室增宽、颈项软组织增厚及肠管强回声等软指标，通过似然比的校正，可以在血清学筛查的基础上，评估出更为准确的染色体异常风险率，对于胎儿非整倍体疾病的筛查有重要的意义，同时超声对于CNV和单基因疾病出现的复杂的胎儿表型有很好的筛查作用，有利于疾病的分析、诊断和咨询，这是中国台湾地区长庚纪念医院郑博仁教授的精彩演讲所传递的内容。李胜利教授对于早孕期先天性半月瓣缺如的超声诊断，为早孕期胎心结构异常的筛查带来新的思路，结合多普勒超声、胎儿心内和(或)心外的畸形，为某些综合征的产前筛查提供了诊断依据。梁德杨教授关于胎儿心脏异常与遗传综合征的分享，包括了先心病的基因检测方法、各种常见遗传综合征伴有的心脏结构异常、染色体CNV与先心病的相关性、单基因病变引起的先心病等方面，对于心脏结构异常、心外超声异常表现与综合征、CNV、单基因疾病做了关联，深入地讲解了超声筛查心脏畸形的重要意义，给予参会学员很好的启发。

●专题三：环境、药物、放射线对胎儿的影响

胎儿从卵子受精开始，就进入了生命的年轮，经过十个月的发育到最终出生，会经过环境、孕妇的饮食、胚胎自身因素等多方面的机制作用。但可以看到的是，我国出生缺陷的发生率约为4%～5%，每年至少有80万～100万有缺陷的新生儿出生，而先心病的发生率大约为出生缺陷的7%～8%，每年出生的先心病患儿大约为15万。由此可见，在“优生优育，提高人口素质”的重任中，产前诊断占据了非常重要的位置。

我们了解我国出生缺陷的严峻现状，就需要进一步研究卵子受精之后受环境、药物及放射线等诸多外界因素影响的胚胎到底出现了什么样的变化？中国出生缺陷监测中心朱军教授结合多个典型的病例对多种致畸的环境因素进行了分析，指出美国FDA妊娠用药分类的局限性，提示临床医生必须更多关注环境因素对胎儿的毒害作用。复旦大学马端教授与在场的学者一起探讨了药物与出生缺陷的关系，分析药物作用过程，妊娠期药动学特点，指出用药必须有明确的指征和适应证，尤其妊娠前3个月是胚胎发育成型的过程，减少用药，将药物的影响尽量将至最低。在妊娠期的咨询中，有用药史的孕妇需要了解所用药物的剂量、用药时间，从而合理评估胎儿的发育情况，加强产前检测和遗传咨询。

●专题四：新一代遗传学检测技术在产前诊断的应用

人类基因组由23对染色体组成，其中包括22对常染色体、1对性染色体，微观而言，有约30亿个DNA碱基对，以氢键相结合的两个含氮碱基排列成序列而构成。这些具有遗传效应的DNA分子片段，不仅可以通过复制把遗传信息传递给下一代，还可以转录翻译成RNA或蛋白质。

随着人类基因组逐渐被破译，绘制而成的生命画卷也将被逐渐展开，如果将整个基因组比作奏响生命乐章的乐谱，23对染色体构成了这个乐谱的框架，当乐谱出现页码的错误，即染色体数目的异常，染色体核型分析是最常用的检测方法；当出现章节的错误，即染色体的微缺失/微重复，染色体微阵列分析(CMA)是常用的检测方法；当出现错字、缺字、多字时，即单基因疾病，全基因组测序/外显子测序是付之于临床实践的方法。以后随着遗传学检测技术的发展，当字的笔画出现错误，即核苷酸层面出现问题时，新的更精细的检测方法可以获得准确的诊断结果，是可以期待的未来发展方向。

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CMA包括比较基因组杂交微阵列(array CGH)和单核苷酸多态微阵列(SNP array)，可以在全基因组范围内高分辨检测染色体的微缺失和微重复，与传统染色体核型分析和荧光原位杂交(FISH)检测相比，具有高通量、高分辨率和高自动化检测的优势，已经作为一种新的遗传学检测技术应用于产前诊断。拷贝数变异(CNVs)是一类新的遗传变异，其导致的基因组失衡，是先天性畸形和神经发育障碍的主要遗传病因，可分为致病的、临床意义不明的(vous)和良性的CNVs，vous再细分为可能致病、可能良性及临床意义不明。CNVs正是通过CMA进行检测的，但CMA也存在一些局限性，如无法检查染色体平衡易位和倒位，无法检测低水平的嵌合体，DNA的点突变和碱基的插入或缺失以及DNA甲基化遗传。另外VUS结果一直是CMA检测中争论的焦点，排除家族性良性突变并给予合理的遗传咨询是非常必要的。美国贝勒医学院张秀慧教授就围绕VUS展开演讲，对相关指南进行了解读，并结合多个案例阐述了临床意义不明的变异以及芯片和核型结果不一致的处理。香港中文大学妇产科蔡光伟教授列举了唇腭裂的例子来说明CMA的作用，在其研究中，唇腭裂为综合征中的表现是单纯唇腭裂的3倍，与核型相比，CMA可以提高诊断率，尤其对综合征的诊断率有显著的提高。

下一代测序技术(NGS)的引入极大促进了表观遗传学的研究，以NGS为基础的测序和研究方法能够更加全面地深入了解各种表观遗传标志在机体内的广泛分布，以及如何在外界因素的影响下发生相应的动态变化。中南大学湘雅医院邬玲仟教授对NGS在严重遗传病产前筛查和诊断中的应用做了精彩的演讲。还指出单基因病产前诊断的原则，应建立在先证者分子诊断明确的基础上，根据先证者基因突变类型选择合适的方法。并通过肝豆状核变性举例说明NGS检查的意义。

近年来，国内外开展了大量的全基因组关联研究，发现并鉴定了很多与复杂疾病/性状相关联的遗传变异，为复杂疾病发病机制的研究提供了重要的线索。全基因组外显子测序技术是其中的领头军，通过利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的分析方法，能发现外显子区绝大部分疾病相关变异以及仅需要对约1%的基因组进行测序，使其成为鉴别遗传性疾病致病基因的有效方法之一。美国贝勒医学院Igna Van Den Veyver教授就全外显子测序技术在产前诊断中的相关问题做了精彩的讲座，说明了该测序技术在产前诊断中的意义。同时也指出了面临的困难和挑战，例如测序时间较长，技术难度大，对于检测结果的判读还需要大量的临床及基础研究加以证实。同样的见解来自于广州市妇女儿童医疗中心廖灿教授，外显子组测序(WES)有其优势，能对一些复杂的遗传性疾病进行解析，为产前咨询提供有力依据，但其技术水平还有待提高和更多的临床经验积累。

随着研究的深入和遗传测序技术的发展，一些新的基因诊断Panel也在临床实践中应运而生。美国贝勒医学院范玉新教授从遗传学角度讲述了人类基因工程的发展史，阐明了心脏病基因筛查的临床价值，通过研究表明先心病基因Panel在生殖医学中应用的重要意义。

●专题五：胎儿宫内治疗的临床实践

随着影像学技术和分子生物学技术的进展，越来越多的胎儿疾病在产前即可被筛查和诊断出来，由此带来的胎儿宫内手术的发展，使一部分胎儿疾病在出生前就得到干预和治疗，可以显著提高新生儿抢救的成功率，降低围产儿的发病率和死亡率。

胎儿宫内治疗的手段可分为药物治疗、胎儿手术治疗及基因治疗等。其中胎儿手术可分为开放性和微创性(包括胎儿镜、引流术、宫内输血术等)两大类。目前较为广泛的应用分类主要依据治疗作用的部位进行分类的，有作用于胎儿附属物(胎盘、胎膜及脐带)及作用于胎儿的治疗，包括双胎输血综合征(TTTS)的胎儿镜下激光电凝术、羊膜带综合征的胎儿松解粘连术、胎盘绒毛膜血管瘤的宫内输血术、先天性膈疝的胎儿镜下支气管堵塞术、胎儿胸腔占位病变切除、开放性神经管缺陷手术修补、心律失常胎儿的药物复律等等。

来自加拿大多伦多西奈山医院Greg Ryan教授针对Rh溶血、TTTS和阻塞气道的一些疾病如颈部巨大肿物等的胎儿宫内治疗介绍了一些经验，在选择手术的时机、产时手术的指征、疗效的评估及出生后的积极处理等诸方面分享了心得体会，并对胎儿胸腔病变的处理着重进行了精彩的演讲，胎儿胸腔积液处理方法的选择依据积液的量、发生的部位及是否伴有水肿以及其他结构异常等，还对胎儿胸腔占位、隔离肺、先天性膈疝的宫内治疗方法提出了见解和总结，让人受益匪浅。在有创胎儿宫内治疗的远期不良预后方面，与会的同道都存在很多的疑虑，荷兰胎儿治疗中心Dick Opekes教授介绍了胎儿宫内治疗后可能出现的远期不良预后，以及导致不良结局的原因，详细分析了胎儿宫内输血、TTTS激光治疗、选择性减胎等手术治疗后的详细数据，研究表明对于大多数经外科治疗存活胎儿的结局是令人满意的，但早产是比较常见的不良预后之一，对于早产的预防有重大意义。华西第二医院儿童心脏中心华益民教授指出，胎儿心律失常完整诊断应包括胎儿心脏节律、心脏结构、心脏功能三维评估，最佳诊断时间为孕12～22周，华教授对胎儿心律失常的预后及处理进行了详细分析，并介绍了华西第二医院目前的研究现状，给在座的学员很大的启发，对于胎儿心律失常诊疗的临床实践有很大的推动作用。

●专题六：胎儿干细胞及基因治疗

胎儿宫内基因治疗是指将正常基因导入靶细胞代替遗传缺陷的基因，或关闭、抑制异常表达的基因，达到预防和治疗遗传性疾病的目的。可以实现基因治疗的载体要求有较高的自主复制能力、转染率，有容易被识别和筛选的标志物及对母体和胎儿而无毒性。目前应用较为普遍的载体包括逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体、质粒和质粒-脂质体复合物等。干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，其在宫内治疗的优势表现在具有增值和分化潜能，胎儿的免疫系统对异物存在不同程度的耐受性，可以逃避免疫排斥，为干细胞的植入提供了有利条件。近年来，基因技术的发展以及成体干细胞可塑性和组织工程技术研究的不断深入，大大拓展了干细胞的临床应用范围，为宫内及围产期治疗珠蛋白生成障碍性贫血等血液系统疾病的治疗提供了一种新的思路。

新加坡国立大学Mahesh Choolani教授对胎儿干细胞及基因治疗进行了精彩的概述，讲述了胎儿宫内基因治疗的现状和前景及动物学模型的建立。以成骨不全症的分型治疗为例介绍了胎儿干细胞移植的研究成果，尤其指出了宫内造血干细胞移植(IUHCT)和宫内基因治疗(IUGT)对一些在胎儿期或出生后早期已造成不可逆损害的单基因遗传病具有很好的应用前景。中国台湾地区林口长庚医院的萧胜文教授通过小鼠的实验，使用人类羊水干细胞进行宫内治疗先天性脊肌萎缩症的研究，其结果表明治疗效果与脊肌萎缩症的类型有关，宫内干细胞移植对脊肌萎缩症III型小鼠有明显的证据可以改善小鼠的运动功能，为先天性脊肌萎缩症的宫内治疗开拓了新的方向。

●专题七：胎儿医学病例讨论

本届胎儿医学大会的病例讨论环节，筛选出了从产前诊断、咨询处理到宫内治疗一体化的多个病例，通过病史资料、影像学诊断、遗传学检测的多个角度对病例加以详尽的分析，突出重点，规避诊疗的风险，强化临床实践的重要性，为孕妇和胎儿提供更合理有效的解决方案。

病例1来自于美国耶鲁大学罗国阳教授的Rh母胎血型不合的处理流程；病例2来自于中国香港特别行政区的刘子建教授，通过21-三体筛查为例，解析了产前筛查及诊断策略的选择依据及咨询和处理，强调了在高风险人群中唐氏筛查的重要性；病例3来自重庆医科大学附属第一医院漆洪波教授，介绍了胎儿生长受限(FGR)的检查及监测方法的选择，并针对Doppler血流监测在诊断FGR中的应用展开了详细的讨论；病例4来自于中国香港特别行政区的刘子建教授，就胎儿胼胝体发育不全的评估和预后提出了见解，结合刘教授的病例，上海市第一妇婴保健院孙路明教授讲解了胎儿医学框架上构建的胎儿出生缺陷的新型管理和诊治模式。

同时，大会中推出了形式新颖的主题辩论环节，设置了“NIPT时代，血清学筛查作为非整倍体异常筛查是否有存在必要”，“NIPT时代，是否还需要做超声的遗传标志物检查”，“NIPT发现临床意义不明的变异如何咨询”，“孕28周后的入侵性产前诊断，选择脐穿or羊穿”四个辩题，8位业内青年才俊分别以正方和反方的立场各抒己见，有理有据，观点鲜明，在场学员投票助威，最终权威专家组成的导师团进行点评，让与会的同道在辩论的强烈冲击下，就这些业内存在争议的问题有了很多的深思。

按照惯例，每届大会都设置交流发言的环节，来自全国各地的多名年青学员，就目前胎儿医学领域的热点和难点话题，包括选择性宫内生长受限的妊娠结局、羊穿基因芯片与脐穿核型的对照分析、胎儿肺发育性疾病的评估和管理、遗传性耳聋家系的产前诊断及遗传咨询、心脏横纹肌瘤的预后及诊疗模式、先天性膈疝的基因筛选、CMA在NT增厚胎儿产前诊断中的应用、MALBAC技术在脊髓性肌萎缩症胚胎遗传学诊断前期的研究、双胎非整倍体的无创性产前筛查等多个方面，结合病例分析，通过对照、序贯等科学的研究方法，体现诊疗思路，发表独特见解，向与会的专家展示了国内胎儿医学领域年青医生们的朝气蓬勃，激情与冲劲，科学与理性，为胎儿医学事业的发展注入新鲜的血液。

本届胎儿医学大会吸引了来自全国各地800多位学员参与，近20家商业伙伴积极参展，已发展成为一年一度的胎儿医学界的盛会，搭建了业内同道沟通和交流的平台，为胎儿医学的从业人员扩展了思路，开阔了视野。如此热烈隆重的会议，凝聚了上海市第一妇婴保健院领导团队的鼎力支持，胎儿医学部孙路明主任和各位同仁的辛勤努力。匆匆的相聚，必会有别离，但通过这次会议，大家已经在胎儿医学这个浩瀚的海洋里采撷到了由新技术、新观点凝结成的浪花，正是有这些知识傍身，大家才能更自信从容地踏上胎儿医学的临床岗位，为我国的母胎医学事业的发展贡献出自己的力量。