噻托溴铵联合降气纳肾法对COPD缓解期患者的治疗作用

楼雅芳　朱诗乒　许　兵　傅　骞　朱黎红　杨　勇

·论著·

噻托溴铵联合降气纳肾法对COPD缓解期患者的治疗作用

楼雅芳朱诗乒许兵傅骞朱黎红杨勇

目的 探讨噻托溴铵联合降气纳肾法对慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者的治疗作用。方法 采用前瞻性随机对照设计，将120例COPD缓解期肺功能分级为Ⅱ或Ⅲ级的患者，随机分为对照组及观察组，每组各60例，对照组予噻托溴铵粉吸入剂18μg吸入联合安慰剂治疗为主，观察组则加用降气纳肾法中药，疗程为3个月。观察血清白介素-8（IL-8）水平、圣乔治评分、活动耐量及不良事件的变化。结果 两组COPD患者经治疗后血清IL-8水平有明显下降（P＜0.05），而治疗后观察组相对于对照组的血清IL-8无明显差异（P＞0.05）。在圣乔治呼吸问卷评分中，治疗前后两组总分差值及影响部分未见明显差异（P＞0.05），而症状及活动部分有明显差异（P＜0.05）。经治疗后，两组的6分钟步行试验均得到改善，观察组改善程度大于对照组（P＞0.05）。在不良事件中，观察组的口干事件较对照组有明显的减少（P＜0.05）。结论 噻托溴铵联合降气纳肾法治疗COPD稳定期患者可以改善活动耐量及减少不良事件。

慢性阻塞性肺疾病 稳定期 降气纳肾 噻托溴铵 临床观察

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸科的常见疾病。现代研究认为，引起COPD患者气流受限及气道重构的重要环节是气道炎症。炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素8（IL-8）、白三烯B4（LB4）等，其可以通过释放多种酶进一步激化炎症反应，也可以直接或间接的损坏肺结构。COPD在中医范畴属“肺胀”，中医药疗效确定。本研究通过临床对照探讨中医降气纳肾法是否能够减少炎症介质IL-8释放，并协同噻托溴胺的治疗效果，为中西医结合治疗COPD提供良好切入点，更有效治疗COPD。

1　临床资料

1.1一般资料 选择本院2011年11月至2014年6月期间，门诊和因急性加重住院治疗缓解后出院的慢性阻塞性肺病稳定期患者120例。采用前瞻性随机对照设计，随机分为观察组及对照组，每组各60例。对照组死亡1例，完成59例，其中男37例，女23例；平均年龄（71.2±5.7）岁。平均病程（19.23±4.53）年。观察组60例，脱落0例，完成60例，其中男35例，女25例；年龄（72.35±4.77）岁。平均病程（18.42±3.37）年。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2诊断标准 西医诊断标准按照2007年中华医学会呼吸病学分会修订的COPD诊治指南。中医辨证参照陈湘君等主编的2004年版的《中医内科学》中肺胀有关标准制定，辨证属于肺肾气虚者。临床表现：主症：咳嗽、喘息、气短，动则加重，面色晦暗、舌淡或黯紫、苔白润、脉沉细无力。次症：（1）乏力、动则无力。（2）易感冒。（3）纳差或食少。（4）心慌、形寒汗出。具备主症+次症（1）、（2）中的1项和（3）、（4）中的1项即可诊断。肺功能Ⅱ级：FEV1/ FVC＜70%，50%≤FEV1占预计值百分比＜80%。肺功能Ⅲ级：FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1占预计值百分比＜50%。

1.3纳入标准 （1）符合COPD诊断标准，属稳定期，肺功能在Ⅱ～Ⅲ之间的患者。（2）中医辨证为肺肾气虚者。（3）年龄40～85岁。

1.4排除标准 （1）不符合上述纳入标准者。（2）已使用噻托溴胺患者。（3）排除胸部外伤、肺或胸腔肿瘤、支气管哮喘、支气管扩张、气胸、肺部真菌感染或其它已知的呼吸系统疾病，及已知的药物和（或）化学毒物所引起。（4）不愿接受研究措施或因精神病不能合作者。（5）合并有下肢疾病，影响下肢行走功能患者。（6）不能坚持治疗、出现严重不良反应者而未完成研究规定的观察疗程。

1.5治疗方法和疗程 对照组：采用西药治疗，噻托溴铵粉吸入剂18μg，1吸，1次/d。可按需使用支气管扩张剂及祛痰剂，并且联合中药颗粒安慰剂治疗3个月。观察组：在对照组治疗基础上加用降气纳肾法的中药治疗，以苏子降气汤加减组方制成颗粒剂：苏子12g、清半夏15g、当归6g、前胡12g、厚朴12g、肉桂3g、苏叶9g、炙甘草6g。疗程3个月。

1.6观察指标 （1）血清白介素8含量检测：检测采用酶联免疫吸附试验（ELISA），试剂盒购于厦门慧嘉生物科技有限公司，操作规程严格按照试剂盒说明，在本院检验科完成。（2）6分钟步行实验：于治疗前及治疗3个月后测试6分钟步行实验，参照张劭夫［1］介绍的方法进行。（3）圣乔治（SGRQ）评分的评估：包括总分及症状、活动、影响部分，统计治疗前后差值评分比较（治疗前评分-治疗后评分）。（4）不良事件：在整个研究过程，收集并记录各种不良事件的相关情况。在实验开始及结束后进行血常规、尿组合、大便检查以及肝肾功能检査。

1.7统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，在研究过程中数据变化采用重复测量方差齐性分析，非正态分布的数据采用非参数秩和检验。计数资料进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后血清IL-8的比较 见表1。

表1　治疗前后血清IL-8的比较［mg/L，（x±s）］

2.2治疗前后6分钟步行实验比较 见表2。

表2　治疗前后6分钟步行实验比较［m，（x±s）］

2.3治疗前后呼吸圣乔治问卷评分比较 见表3。

表3　治疗前后SGRQ评分差值（治疗前评分-治疗后评分）比较（x±s）

2.4对照组和观察组患者不良事件比较 两组在长期使用噻托溴铵粉吸入剂的情况下，两组均出现了不良事件，其中以口干最为明显，对照组有16例（27.1%），观察组有6例（10%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。其余为对照组出现头痛1例，无心血管系统的异常表现；观察组为窦性心动过速1例，右束支传导阻滞1例，两组均未出现严重不良事件。

3　讨论

慢性气道炎症及进行性肺功能下降是COPD的两个重要特点。近年研究发现多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子在气道中共同参与了 COPD的调节。其中IL-8为中性粒细胞（PMN）强效趋化因子及激活剂，可诱导PMN形态改变、趋化，使细胞内Ca2+浓度一过性升高，促进其脱颗粒、溶酶体酶释放、粘附蛋白上调、生物活性脂质形成和呼吸爆发形成超氧化物，从而促进炎症反应，另外IL-8还能提高炎症部位PMN的结合能力［2］。IL-8存在于气道炎症的始终，起着引发、维持甚至加重气道炎症的重要作用［3］，可作为评价COPD预后的一项指标。噻托溴胺在COPD治疗中的疗效确定，被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于减少COPD急性发作次数。研究表明持续支气管扩张可以改变COPD的自然进程，延缓肺功能下降，降低病死率［4］。在COPD的肺部炎症进程中，如果毒蕈碱受体M3兴奋，可以增加烟雾诱导支气管平滑肌IL-6、IL-8的分泌水平［5］，这也就是IL-6、IL-8在COPD患者的痰、支气管及血清中均有不同程度升高的原因［6］。噻托溴胺不仅具有扩张支气管的作用［7］，且可不同程度减少由烟雾诱导的炎症介质在肺组织释放［8］。本资料结果显示，COPD稳定期患者在使用塞托溴铵治疗一段时间后，血清中的IL-8水平明显下降。

苏子降气汤是中医治疗上盛下虚咳喘的传统名方，也是降气纳气的代表方，现代药理学研究发现该方能减轻慢性支气管炎模型的各种病理改变，表明其对慢性支气管炎有一定的防治作用［9］。苏子降气汤能显著降低哮喘大鼠的气道反应性并明显改善哮喘大鼠肺组织病理形态学［10］，对哮喘模型气道重塑具有抑制作用，与降低哮喘模型血清（浆）/肺泡灌注液内皮素中TNF、内皮素（ET）含量有关［11］。在临床试验方面，有研究表明苏子降气汤与旋复代赭汤加减联合舒利迭治疗支气管哮喘轻、中度急性发作疗效优于单用舒利迭组［12］。该方治疗COPD方面也有较多的临床报道，但与噻托溴胺联用的疗效观察则尚未见报道。

从试验结果来看，降气纳肾法在改善肺功能和降低血清IL-8方面未显示出良好的阳性结果，说明以苏子降气汤为代表的降气纳肾法的作用重点可能不是在辅助减轻气道炎症方面。从其他的结果来看，噻托溴铵联合降气纳肾法在辅助治疗COPD稳定期患者，可以显著增加其6分钟步行距离、明显改善咳嗽气急胃纳等症状以及改善口干等不良事件，说明其优势主要是体现在增加活动耐量、提高COPD患者生活质量和减少口干等不良事件上。

本研究通过临床对照探讨苏子降气汤是否能减轻气道炎症，能否加强噻托溴胺的治疗效果，为中西医结合治疗COPD提供良好切入点，更有效治疗COPD。这给在临床中推广使用降气纳肾法辅助治疗COPD稳定期患者提供了依据。但是还需扩大病例，深入研究，并延长整个疗程及随访时间，更加全面客观的分析噻托溴铵联合降气纳肾法在COPD稳定期中的作用。

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2 杨晶，邵杰敏，张爱丽，等.炎症因子与慢性阻塞性肺疾病.临床荟萃，2007，22（12）：911～912.

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Objective This study investigated the effects of Tiotropium combine with Traditional Chinese Medicine in treating COPD patients who are in remittent stage. Method Using a prospective randomized controlled design，we equally divided 120 cases of COPD patients whose lung function were classified as level Ⅱor Ⅲ into two groups： the treatment group and the control group. The treatment group were given Tiotropium 18μg qd and placebo，while the control group were treated by the herbs of Jiangqinashen. After three months treatment，we collected observations of serum IL-8 level，SGRQ score，activity tolerance，and adverse events. Results Study showed that after treatment，both groups IL-8 level had reduced significantly（P＜0.05），but that of the treatment group had not improved（P＞0.05）. both groups 6 minute walk test had improved significantly（P＜0.05），while that of the treatment group had improved more significantly（P＜0.05）.However，In SGRQ score，The total score and affect score difference between the two groups before and after treatment had no significant difference（P＞0.05），while part of the symptoms and activity differences（P＜0.05）.In adverse events of dry mouth，treatment group had significantly reduced than the control group. Conclusion Treating COPD patients with Tiotropium and Jiangqinashen Herbs improves patients activity tolerance and reduced the adverse events.

Chronic obstructive pulmonary disease Remission Jiangqinashen Tiotropium Clinical observation

浙江省医药卫生科技计划（2011KYB080）作者单位：310007 杭州市中医院